研究人员发现深层结构生物学联系有助于改善 CAR 疗法

嵌合抗原受体(CAR)为罕见和难以治疗的癌症开辟了一个令人兴奋的治疗进展新领域，因为它们能够提供杀死肿瘤细胞的靶向治疗。

以肽为中心的 CAR (PC-CAR) 依赖于特定的肽“条形码”，这些肽“条形码”源自细胞内由潜在致癌基因产生的蛋白质，旨在发现和靶向癌细胞。这些“条形码”由人类白细胞抗原(HLA)显示，帮助免疫系统将自身蛋白质与病毒等外来入侵者区分开来。

然而，HLA 源自最“多态性”的基因，具有超过 25,000 个等位基因(编码执行基本功能的蛋白质的 DNA 片段)，它们之间可能存在差异，因此很难设计针对特定目标的 PC-CAR与不同癌症相关的等位基因。

现在，来自费城儿童医院 (CHOP) 两个密切合作实验室的研究人员已经解决了三维蛋白质结构问题，该结构解释了 PC-CAR 如何识别这些 HLA 复合物的“骨架”。这些结构信息现在将使研究人员能够了解 CAR 如何识别不同多态性 HLA 等位基因中的肿瘤相关抗原，从而为针对更复杂和难以治疗的肿瘤设计精准医疗策略提供更多可能性。

研究结果在线发表在《科学免疫学》杂志上。

首先展示了 10LH CAR：PHOX2B–HLA-A*24:02 复合体。10LH CAR 的重链和轻链分别为紫色和绿色。肽显示为蓝色棒，HLA 呈灰色。该结构旋转 180°，然后放大到突出的肽选择性过滤器，该过滤器桥接分子复合物所有三个组件的元素。关键 HLA 残基 (Q72) 以橙色显示，关键肽残基 (R6) 以蓝色显示，关键 CAR 残基以粉色(D232 - 重链)和绿色(W88 - 轻链)显示。氢键以黑色虚线显示，阳离子-π相互作用以黄色虚线显示。然后影片缩小以显示沿着 HLA 的 a1 螺旋的 HLA 框架残基。它放大了这些框架残基和 10LH CDR 之间的氢键。然后影片再次缩小，显示 HLA 的 a2 螺旋上的框架残基。同样，当放大到特定接触时，会显示氢键。最后再次展示了整个建筑群。图片来源：尼古拉斯·斯古拉基斯

“如果 CAR 不能正确匹配以靶向与某些癌症相关的特定等位基因，则存在诱导毒性而不提供任何治疗益处的风险，”该中心副教授、资深作者 Nikolaos G. Sgourakis 博士说。 CHOP 的计算和基因组医学。“通过观察它们的 3D 复杂结构，我们可以利用这些发现来设计能够靶向多个 HLA 的 CAR，并提高治疗设计的效率。”

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