研究人员发现了一种可用于新型抗癌药物的癌蛋白中的隐秘漏洞

RET 是一种具有酪氨酸激酶活性的受体蛋白，可将磷酸基团从 ATP 转移到其他分子，从而改变它们在对器官发生和组织维持至关重要的信号通路中的形状和功能。RET 中的功能获得性遗传改变，例如产生致癌融合的点突变或染色体重排，与某些类型的癌症有关，尤其是甲状腺癌，以及不太常见的肺癌和乳腺癌等。目前针对 RET 驱动的肿瘤的抗癌疗法是基于 RET 催化活性的 ATP 竞争性抑制剂。第二代抑制剂，包括 LOXO-292 (selpercatinib) 和 BLU-667 (pralsetinib)，已获得 FDA 批准，并在癌症患者中产生了显着的临床反应。

由 Ivan Plaza Menacho 领导的西班牙国家癌症研究中心 (CNIO) 的激酶、蛋白质磷酸化和癌症小组已成功确定了这些抑制剂利用的结构和动态特征，特别是活性位点内的一个神秘口袋，它赋予了高对这些化合物的特异性。“与这些抑制剂复合的 RET 催化结构域的晶体结构已经得到解决，但活性位点中的隐秘口袋尚未被发现，因为由于晶体结构无法捕获的动态和构象变化，它们并不总是可接近的” Plaza-Menacho 评论道。

激酶、蛋白质磷酸化和癌症组专注于与癌症有关的称为激酶的蛋白质家族的详细结构和功能表征。这些信息可以转化为更好的化合物和抑制剂的设计，从而改进治疗。“第二代 RET 抑制剂最近被 FDA 批准用于治疗 RET 驱动的甲状腺癌和肺癌，与原型 RET 抑制剂相比，它以一种不同寻常的方式与活性位点结合。然而，我们并不完全理解它们为什么会这样。如此有效，”Plaza-Menacho 补充道。

目前，由 Plaza-Menacho 领导的小组正在与 CNIO 的实验治疗计划密切合作，以识别、设计和开发针对已识别的隐秘口袋和其他变构位点的新化合物。Plaza-Menacho 说，我们预计其中一些成功将导致未来可能用于精确和个性化治疗的药物来治疗 RET 驱动的癌症。已经描述了赋予对这些抑制剂抗性的难治性突变。该研究的作者还为设计能够克服这种难治性突变影响的新药提供了一些指导。

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