CD4受体的多样性保护黑猩猩免受艾滋病毒感染

比阿特丽斯哈恩博士是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的医学和微生物学教授。几十年来，她的同事一直在非人灵长类动物中研究HIV-1的起源。此前，他们发现感染野生黑猩猩和大猩猩的猿猴免疫缺陷病毒(SIVs)四次跳入人体，其中一次引发了艾滋病。了解这些病毒如何在物种内部和物种之间传播可能会揭示人类新疫苗策略的线索。

艾滋病毒SIV感染并杀死被称为CD4 T细胞的免疫细胞，最终导致艾滋病。本周，在《美国国家科学院院刊》上，哈恩实验室和一个国际合作小组发表的一份报告发现，艾滋病毒和SIV作为受体进入免疫细胞的CD4表面蛋白在野生黑猩猩中非常不同。他们对来自撒哈拉以南非洲的500多只黑猩猩的粪便样本进行了特征分析，他们惊讶地发现了9种CD4变体。他们继续证明这种CD4的多样性可以保护黑猩猩免受他们自己的SIV病毒株和他们捕食的其他猴子物种携带的潜在危险的SIV病毒的侵害。

SIV病毒感染了撒哈拉以南非洲的40多种灵长类动物，这可能是致命的。哈恩的研究团队在之前的研究中已经表明，感染SIV病毒的野生黑猩猩的死亡率高于未感染的黑猩猩，并且会像人类一样患上类似艾滋病的疾病。

哈恩说：“已知CD4在灵长类动物中发展迅速，但原因尚不清楚。“现在我们发现，黑猩猩CD4的突变降低了对SIV感染的易感性，这可能为携带这些CD4变异的猿类提供了选择性优势。”

为了进入宿主细胞，艾滋病毒和SIV病毒利用其最外层或包膜糖蛋白与CD4受体的最外层区域结合。哈恩实验室的博士生罗尼拉塞尔(Ronnie Russell)说：“为了抵消这种情况，黑猩猩在CD4结构域中开发了几种突变来阻止这种相互作用。

研究小组发现，这些突变包括接触残基的氨基酸变化，以及在CD4-包膜结合界面添加了被称为聚糖的大体积糖分子。哈恩实验室微生物研究的第一作者、助理教授弗雷德里克比博莱特-鲁奇博士说：“黑猩猩CD4上的多糖与SIV包膜上的多糖发生碰撞，阻碍了病毒进入细胞。这种类型的聚糖-聚糖相互作用以前没有被视为抗病毒机制。

与黑猩猩不同，人类在CD4蛋白的病毒结合域缺乏保护性聚糖。“这可能解释了我们对SIV跨物种感染的相对易感性，这种感染在上个世纪左右至少发生了十几次，”合著者、爱丁堡大学进化生物学家保罗夏普博士说。

尽管黑猩猩SIV与人类有很大不同，但哈恩团队先前的研究表明，它们在包膜峰值的顶端或尖端与艾滋病毒有意想不到的抗体交叉反应。这一发现提高了艾滋病毒和SIV包膜可以联合使用的可能性，将保护性抗体反应集中在疫苗中的这一保守表位上。

“了解黑猩猩CD4的多样性如何影响黑猩猩SIV包膜的结构和功能，对开发艾滋病疫苗具有现实意义，”该论文的合著者、宾夕法尼亚大学医学博士、医学博士、医学博士和医学博士说。

开展这项工作的研究联盟包括致力于保护野生黑猩猩的灵长类动物学家。哈恩说：“我们的合作者提供的许多样本有助于揭示黑猩猩用来抵抗SIV的策略。“最终，这可能有助于设计更好的艾滋病毒疫苗。这是一个漫长的过程，但它确实把我们所有的工作都放在了艾滋病毒猿类前体的生物学和进化上。”

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