研究人员确定了导致运动神经元疾病 ALS 神经破坏的生物学机制

特拉维夫大学萨克勒医学院和 Sagol 神经科学学院的一个研究小组首次发现了导致神经退行性疾病 ALS 神经破坏的生物学机制。由 Eran Perlson 教授和博士生 Topaz Altman 和 Ariel Ionescu 领导的开创性研究表明，这种致命疾病的进程可以在早期阶段延迟甚至逆转。它是与 Sheba 医疗中心神经肌肉疾病诊所主任 Amir Dori 博士合作进行的。研究结果发表在著名的《自然通讯》杂志上。

ALS 是最常见的运动神经元疾病，会导致瘫痪和肌肉萎缩。每 400 人中就有 1 人会患上这种疾病，但目前还没有有效的治愈方法。ALS患者逐渐失去控制随意肌肉运动的能力，导致完全瘫痪并最终失去独立呼吸的能力。ALS患者的平均预期寿命目前只有三年左右。

“至今仍不清楚是什么导致了这种疾病”，Perlson 教授解释说。“只有大约 10% 的患者具有已知基因突变的家族背景，但其余 90% 是个谜。这种疾病引起的瘫痪是由于运动神经元受损导致神经末梢退化和肌肉神经支配的丧失。这因此导致脊髓中的神经退化和运动神经元的死亡，但是直到现在我们还无法理解导致这种恶性级联背后初始损伤的基本生物学机制”。

为了解开这个谜团，特拉维夫大学的研究人员将注意力集中在一种叫做 TDP-43 的蛋白质上，这种蛋白质在早期的研究中已经被证明在大约 95% 的 ALS 患者的大脑中以不寻常的数量和定位积累。Perlson 教授和他的团队揭示了蛋白质的积累与运动神经元末梢和肌肉之间的突触退化之间的一种新的生物学联系，称为神经肌肉接头，将神经命令转化为身体运动。在从 ALS 患者身上采集的肌肉活检组织中，研究人员发现，在疾病的早期阶段和患者出现任何严重症状之前，有毒蛋白质也在这些神经肌肉接头的高度附近积聚。在研究人员进行的一系列实验中，在 ALS 患者的细胞和转基因模型动物的细胞中，他们发现 TDP-43 蛋白在神经肌肉接头中的积累抑制了局部合成对线粒体活动至关重要的蛋白质的能力，从而提供了基本细胞过程的力量.神经末梢线粒体功能障碍导致神经肌肉接头中断并最终导致运动神经元死亡。“首先了解运动神经元的空间复杂性很重要”，Perlson 教授说。神经末梢线粒体功能障碍导致神经肌肉接头中断并最终导致运动神经元死亡。“首先了解运动神经元的空间复杂性很重要”，Perlson 教授说。神经末梢线粒体功能障碍导致神经肌肉接头中断并最终导致运动神经元死亡。“首先了解运动神经元的空间复杂性很重要”，Perlson 教授说。

我们发现在 ALS 中，这种蛋白质离开细胞核并在整个细胞中积累，特别是在神经肌肉接头处。由于运动神经元的功能取决于位于“延长线”远端的这些神经肌肉接头，我们意​​识到这一发现可能至关重要。我们发现 TDP-43 蛋白在神经肌肉接头中形成的积累会捕获 RNA 分子并阻止线粒体功能必需蛋白质的合成。线粒体是细胞中的细胞器，是许多细胞过程(包括神经传递)的主要能量提供者。TDP-43 蛋白在神经肌肉接头中的凝聚导致严重的能量消耗，阻止线粒体修复，

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