Sox9重塑阿拉吉尔综合征的胆道系统

阿拉吉尔综合征是一种罕见的儿科遗传病，可影响肝脏、心脏、肾脏、血管、骨骼等组织。这种情况的主要特征是从肝脏到胆囊和小肠的异常胆管。胆汁是一种黄色液体，有助于消化脂肪。Alagille综合征患者的胆管数量严重减少，这减少了胆汁的正常流动。胆汁淤积是胆汁淤积的一种。结果，胆汁在肝脏中堆积，形成疤痕，阻止肝脏正常发挥代谢功能，消除血液中的废物。

贝勒医学院分子和人类遗传学副教授哈米德贾法尔-内贾德博士的实验室之一是阿拉吉尔综合征。

贾法尔-内贾德解释说：“这种疾病的严重程度在受影响的个体之间甚至在同一个家庭内部都是不同的。”“比如一些儿童期胆汁淤积的患者会需要肝移植，而另一些患者在小学年龄时会表现出明显的改善，因此不需要移植。”调节这种可的因素尚不清楚。在这项研究中，贾法尔-内贾德和他的同事发现了新的基因线索，这有助于我们理解动物的极端变异。

肝病在儿童中的表达也为这种疾病提供了潜在的治疗方法。

探索之路

Alagille综合征的大多数病例是由JAG1基因的一个拷贝丢失引起的，该基因产生jag1 (jag1)，jag1是蛋白质Notch信号通路的重要组成部分。Notch通路参与胚胎发育和成体组织维持过程中相邻细胞之间的通讯。来自Notch通路的信号影响细胞如何在发育中的胚胎中构建身体结构。因此，JAG1或Notch通路其他成分的突变会导致发育过程中的错误，从而影响胆管等器官。

几年前，贾法尔-内贾德实验室建立了一个具有遗传代表性的阿拉吉尔综合征肝病小鼠模型。在该模型中，Jag1(Jag1 /-)拷贝的丢失将导致小鼠胆管发育受损和随后的胆汁淤积。

在目前的研究中，该团队使用该模型来识别肝病的遗传修饰物，以解释其可并确定潜在的治疗目标。研究人员发现，转录因子SOX9的表达水平广泛改变了小鼠阿拉吉尔综合征肝病的严重程度。

根据其他人以前的工作，正常小鼠肝脏中Sox9基因的完全缺失对胆管发育只有短期影响，但没有长期后果。在目前的研究中，研究人员发现，改变Alagille综合征(Jag1 /-)小鼠肝脏中Sox9基因的表达将深刻影响肝脏病理。

《医学博士》的第一作者约书亚亚当斯(Joshua Adams)说：“看到Jag1 /-小鼠对Sox9的水平如此敏感，真是令人惊讶。”贝勒培养生物专业的学生。“即使在我们的Alagille综合征小鼠模型中只丢失了一个拷贝的Sox9基因，也会显著加重肝脏疾病，显示炎症和肝纤维化增加的证据。”

此外，研究人员还与辛辛那提儿童医院医学中心的Stacey Huppert博士合作，研究胆管的结构。在一个月大的Jag1 /-动物中，胆总管注射墨水显示胆管树的3D结构有缺陷，但随着年龄的增长，这种肝脏和其他Jag1 /-肝脏的特性有所改善。另一方面，同时缺乏Jag1基因(Jag /-)和Sox9基因拷贝的动物在一个月大时病情更重，其肝脏状况并没有随着年龄的增加而改善。从Jag1 /-动物的肝脏中去除两个拷贝的SOX9基因可导致三周内50%的死亡率，这进一步突出了Sox9在Jag1 /-肝病严重程度中的关键作用。

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