Aβ蛋白的三维结构揭示了阿尔茨海默病毒性的新机制
数百万阿尔茨海默病(AD)患者的大脑正在缓慢且不可避免地耗尽神经元,这导致与这种状况相关的特征性记忆和认知功能丧失。然而,神经元死亡的原因仍然未知。现有的治疗方法旨在减缓痴呆症的发展,只帮助改善短期生活质量。因此,治疗阿尔茨海默病的实际治疗是一个未满足的医疗需求。
来自Natalia Carulla、IRB Barcelona校友会、波尔多欧洲化学与生物研究所(IECB)前组长、现任Grup CIEF项目经理的研究人员首次揭示了淀粉样蛋白(A)的原子结构。蛋白质组装体。对这种结构的理解揭示了这些组装体新的毒性机制,它具有破坏神经元膜,让水和离子通过,导致这些细胞死亡的能力。许多研究表明,A蛋白和神经元膜之间的相互作用是AD中观察到的神经元死亡的原因。然而,A蛋白是一个困难的治疗靶点,因为它是“粘性的”和自组装的,采用不同的形状和大小。
Carulla解释说:“了解这些蛋白质聚集体的特征,例如组成它们的分子数量和它们采用的形状,对于设计有效的治疗策略非常重要,这些策略针对的是AD中负责神经毒性的A聚集体的形式。”
一种确保A形式稳定的体外方法
为了解决不同构象的不稳定性,研究团队首先在模拟神经元膜的简化模型系统中体外研究了A蛋白,并开发了制备组成和形状均一的稳定A形式的条件。一旦确定了不同的成分,他们就研究了神经毒性的结构和模式,并建立了组成A集合的所有原子的三维排列。
这篇论文的第一作者Sonia Ciudad和Eduard Puig说:“我们的研究表明,一些A关联可以穿透神经元的细胞膜,改变它们的渗透平衡,触发它们的死亡。”Ciudad是巴塞罗那IRB的校友,目前是Werfen公司Biokit的研发科学家。Puig现为巴塞罗那IRB不对称合成研究组博士后研究员。
对准膜孔,避免神经毒性。
这项研究强调了两种A蛋白聚集体,一种由四种A蛋白组成,另一种由八种组成。它们的排列具有破坏细胞膜的能力,被提出作为引起AD神经的候选。
进一步的工作应该集中在防止这种集合形成的方法上,从而防止膜破裂。目前该领域的药物发现管道中并未包括任何靶向膜相关A模块的药物,因此这一发现可能会在AD的治疗上取得重大突破。
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