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人类大脑发育的新基因组图谱

导读2020年6月30日,美国加州旧金山——为了使人类胚胎的新生大脑发育成为控制人类意识的复杂器官,需要仔细调整遗传事件的顺序;在一首精确的

2020年6月30日,美国加州旧金山——为了使人类胚胎的新生大脑发育成为控制人类意识的复杂器官,需要仔细调整遗传事件的顺序;在一首精确的交响乐中,数百个基因被激活和失活。这些基因的突变会破坏交响乐的分子工具。如果它们出现在对大脑发育至关重要的基因中,它们可能会导致神经系统疾病,如自闭症和癫痫。长期以来,研究人员一直试图了解基因组调控区(即导体而不是仪器)的突变如何使这一过程出错。

目前,格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校(UCSF)威尔神经科学研究所的研究人员已经建立了一个全面的与人类胚胎脑发育相关的基因组调控区域的区域特异性图谱。

格拉德斯通数据科学和生物技术研究所所长凯蒂波拉德博士说:“这为我们提供了一些具有丰富数据的可搜索的人脑图谱。”"这是探索神经发育障碍潜在生物学的一个有价值的工具."

波拉德和UCSF大学精神病学教授约翰鲁宾斯坦是这项新研究的资深作者,这项研究发表在《细胞》在线杂志上。

只有大约2%的人类基因组会编码实际的基因。基因组的其余大部分包含调节元件,即控制这些基因何时何地被激活的导体。例如,对肝功能的某些方面很重要的基因不需要在脑细胞中打开,因此需要不同的调节元件来控制这些组织中的基因表达。

当研究人员分析神经发育障碍患者的DNA时,他们通常会在DNA序列中发现几十个甚至上百个自然变异。然而,这些变异体中只有少数可能与疾病本身有关,因此很难确定重要的变异体。

UCSF威尔神经科学研究所的博士后研究员艾琳马肯索夫-帕帕迪米特里乌博士说:“许多基因组仍然是如此广阔和神秘,因为我们不知道基因组的哪些部分在哪些组织中起作用。”——本文第一作者。

在这项新研究中,研究人员研究了人类大脑发育的一部分,即端脑。这个区域包含负责感觉处理、自主运动、语言和交流的结构。

研究小组利用了这样一个事实,即在细胞内部,基因组紧密缠绕成致密的结构,即染色质。这种三维结构通过暴露细胞功能所需的调节性脱氧核糖核酸片段,揭示了任何给定细胞基因组的重要部分。该团队使用了一种叫做ATAC序列的技术,从胚胎脑细胞中切割出暴露的脱氧核糖核酸。通过分析这些切割是在哪里进行的,他们可以猜测基因组的哪些部分是暴露的,并且可能包含重要的调控区域。

他们最初的实验揭示了发育中的脑细胞中有超过103,000个开放的染色质区域。为了缩小范围,研究人员转向机器学习。他们编写了一个计算机程序,利用已知的调节脱氧核糖核酸的信息来帮助识别脑细胞特有的模式。

格拉德斯通的研究科学家、第一篇论文的第一作者肖恩沃伦博士说:“我们希望将最初的清单缩小到最有可能对调节大脑发育至关重要的一小部分。”

例如,如果一个调节区域类似于一个已知只在四肢或肺部活跃的区域,那么机器学习程序将得出结论,它不是大脑特异性增强子。最后,该小组提出了一组约19000个基因组调控区,这些调控区有望在大脑发育中发挥作用。

为了展示新数据集的实用性,研究人员仔细观察了出现在新图谱集中的基因组的两个部分,这两个部分以前与自闭症和癫痫有关。他们证明了DNA序列确实在脑细胞中起到了增强子的作用,并且它们具有开启基因的能力。

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