研究指出一种克服结直肠癌免疫疗法耐药性的策略

波士顿——免疫检查点抑制剂可释放针对肿瘤细胞的免疫反应，彻底改变了癌症治疗;然而，这些药物对包括结直肠癌在内的大量患者无效。由马萨诸塞州总医院 (MGH) 和日内瓦大学 (UNIGE) 的研究人员领导的PNAS上发表的新研究提供了有关为什么某些类型的结直肠癌对免疫检查点抑制剂没有反应的见解，并提供了克服其耐药性的策略.

“结直肠癌是美国和世界范围内癌症相关死亡的第二大原因，”资深和共同通讯作者 Rakesh K. Jain 博士说，他是 MGH 的 EL Steele 肿瘤生物学实验室和 Andrew Werk 的主任哈佛医学院(HMS)放射肿瘤学库克教授。“结直肠癌患者死亡的一个主要原因是肝转移的发展，即癌症扩散到肝脏。”

Jain 解释说，大多数扩散到肝脏的结直肠癌对免疫检查点抑制剂没有反应。当研究小组将这些结肠直肠癌细胞注射到小鼠后腰的皮下时(研究这些动物癌症最常用的方法)，这些细胞对免疫检查点抑制剂反应良好，这与患者身上发生的情况不同。为了解决这种差异，研究人员决定采取一种被称为原位(意思是“身体的正常位置”)的方法，将癌细胞注射到相关的解剖部位——例如，结肠，原发结直肠癌细胞生长，肝脏，这些细胞转移的地方。“我们发现这些结直肠癌小鼠模型对免疫检查点抑制剂具有很强的抵抗力，类似于在患者身上看到的情况，”共同通讯作者、医学博士、MGH EL Steele 实验室副主任、HMS 放射肿瘤学副教授 Dai Fukumura 说。“我们的结果强调了癌细胞生长的环境如何影响免疫疗法的有效性。此外，最重要的是，他们表明这些原位癌症模型应该用于研究在结直肠癌患者中观察到的对免疫检查点阻断的抵抗力。”

为了确定肝转移瘤如何抵抗免疫检查点阻断，Jain 和他的同事研究了小鼠肝转移瘤中存在的免疫细胞的组成，并将其与皮下注射的结直肠癌细胞的组成进行了比较。“我们发现肝转移缺乏某些免疫细胞——称为树突细胞——这是激活其他称为细胞毒性 T 淋巴细胞的免疫细胞所必需的，这些免疫细胞可以杀死癌细胞，”主要作者 William W. Ho 博士说，一项研究MGH的同事。“我们在患者身上看到了类似的情况——他们的肝转移显示缺乏树突状细胞和活化的 T 淋巴细胞。”

当该团队增加肝转移瘤内树突状细胞的数量时(通过给小鼠一种称为 Flt3L 的生长因子)，这种治疗导致肿瘤内细胞毒性 T 淋巴细胞的增加，并使肿瘤对免疫检查点抑制剂变得敏感。

“我们的研究强调了原位肿瘤模型在免疫治疗研究中的重要性，并强调了树突状细胞与有效免疫检查点阻断的相关性，”共同通讯作者、UNIGE 免疫学教授 Mikael J. Pittet 博士说。“它还指出了开发可有效控制耐药性结直肠癌的新疗法的可能性。例如，Flt3L 和免疫检查点抑制剂的组合是一种有趣的治疗选择，值得在临床试验中进行评估。”

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