现有药物可能有助于改善晚期白血病细胞疗法的反应

费城——在晚期慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者的积极化疗方案之后留下了太多“耗尽”的 T 细胞，这使得嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法的工作更具挑战性。现在，宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院研究人员的一项新研究展示了如何用实验性小分子抑制剂克服这种类型的阻力并重振这些 T 细胞。

今天在《临床调查杂志》在线报道，该团队展示了这种名为 JQ1 的药物如何通过抑制所谓的溴结构域和额外末端 (BET) 蛋白来改善 CAR T 细胞功能。研究人员表明，BET 可以破坏 CLL 中 T 细胞中 CAR 的表达和关键的乙酰化组蛋白功能。

研究结果首次证明了这种耐药机制，并为 CLL 提供了一个急需的靶点，在用 CAR 等细胞疗法治疗患者时。只有一小部分晚期 CLL 患者对 CAR T 细胞疗法有反应——相比之下，80% 的晚期急性淋巴细胞白血病患者对 CAR-T 细胞疗法有反应。

“为什么 CAR T 细胞不能在这么多 CLL 患者中完全攻击癌细胞是一个需要回答的重要问题，以便扩大这些免疫疗法在 CLL 和其他癌症中的应用，”资深作者Joseph A. Fraietta 博士说，宾夕法尼亚大学微生物学助理教授，细胞免疫治疗中心成员。“在 CAR T 细胞工程过程中治疗这些‘厌战’T 细胞有可能增强反应，我们在这里展示了。它为一系列非常有希望的后续步骤奠定了基础，使包括临床试验在内的进一步研究合理化，以证明这种方法是安全可行的。”

研究人员使用小分子抑制剂和来自多个先前治疗过的患者的 T 细胞和 CD19 CAR T 细胞，证明 BET 蛋白在下调 CAR 表达中起作用，如果被阻断，可以减少 CAR 细胞 T 细胞耗竭并增加来自淋巴细胞较差的 CLL 患者的 CAR T 细胞的产生。

用 JQ1 治疗还增加了各种免疫调节细胞因子和趋化因子的水平，此前报道称这些细胞因子和趋化因子在成功治疗期间由 CLL 中的 CAR T 细胞产生。天然免疫细胞和 CAR 细胞的阵列反映了在确实有反应的患者中更常见的细胞。

鉴于通过 BET 抑制观察到功能失调的 CLL 患者 CAR T 细胞重振，作者认为将 JQ1 纳入细胞工程和扩增过程可能会为患者产生缺陷更少、效力更强的最终 CAR T 细胞。

上述途径在多大程度上有助于 JQ1 对 CAR T 细胞的影响是研究小组正在进行的调查的重点。

“这项工作向我们展示了可以教授 T 细胞新技巧，”宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院癌症基因治疗的芭芭拉和爱德华奈特教授、该研究的合著者布鲁斯莱文博士说。“也就是说，可以调整制造方法来改善 CAR T 细胞功能，这样原本已经耗尽或功能失调的细胞现在可以重新焕发活力，并有可能使更多患者获得比以前更好的临床反应。”

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