研究提供了关于大脑中胆固醇如何调节离子通道并改变其功能的结构见解

通过结构和功能方法，西奈山伊坎医学院和斯坦福大学医学中心的研究人员确定了大脑 G 蛋白门控内向整流钾 (GIRK) 通道中胆固醇的物理结合位点，这些钾通道与在各种神经系统疾病中。该团队提供了有关大脑中的胆固醇如何调节这些离子通道并改变其功能的详细信息，这可以帮助药物开发并有可能治疗神经退行性疾病。

研究小组解决了 GIRK 通道的三维结构，揭示了胆固醇与通道直接相互作用的物理位点。此外，他们还以不同的姿势可视化了 GIRK 通道，说明了通道在打开并允许钾离子流过通道之前如何逐步经历中间状态

我们的大脑含有大量胆固醇，众所周知，胆固醇会影响大脑蛋白质的功能。患有阿尔茨海默氏痴呆症或帕金森氏病的人的脑胆固醇也会增加。离子通道在神经细胞通讯中发挥着重要作用，胆固醇升高可以增加这些通道的活性，导致神经元活动减少。这项研究的结果为更大的研究界打开了大门，利用离子通道中的胆固醇位点进行药物开发，并有可能治疗阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病。

该团队展示了在胆固醇衍生物胆固醇半琥珀酸酯 (CHS) 和膜磷脂 (PIP 2)存在和不存在的情况下 GIRK2 通道的结构。该结构表明，CHS 结合在跨膜结构域面向脂质的疏水口袋中的 PIP2附近。

为了更好地了解 GIRK 通道胆固醇调节的结构基础，他们采用低温电子显微镜观察不同条件下的 GIRK2

某些神经退行性疾病中胆固醇水平升高会影响离子通道的功能。本研究中提出的结构分析表明，胆固醇可以稳定脂质相互作用，从而促进通道的细胞质区域与跨膜区域的结合。CHS 结合口袋中氨基酸的突变消除了 GIRK 通道的胆固醇依赖性增强，为支持三维结构可视化提供了功能证据。

西奈山的保罗·斯莱辛格博士在谈到这项研究时说道：“据报道，与我们血液中的胆固醇不同，患有某些神经退行性疾病的人脑胆固醇会升高。我们的研究揭示了脑胆固醇与血液中的胆固醇之间的物理相互作用。离子通道可以增强其活性。了解这一点为开发可能干扰脑胆固醇这种作用的药物提供了机会。

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