使用患者来源的 iPS 细胞再现强直性肌营养不良的骨骼肌病理学

CiRA 的 Hidetoshi Sakurai 实验室使用源自患者的 iPS 细胞产生的骨骼肌细胞成功再现了 1 型强直性营养不良 (DM1) 的病理学，并证明了它们可用于药物疗效的定量评估。

DM1 被认为是成人中最常见的肌营养不良症，但目前尚无治疗方法。为了发现和开发新的治疗药物，迫切需要设计一个使用人类细胞的评估系统，该系统可以忠实地概括在 DM1 患者中观察到的病理学。

DM1 是一种遗传性疾病，由 DMPK(肌强直性营养不良-蛋白激酶)基因中的 CTG 序列重复异常扩增引起。由 CTG 扩增的 DMPK 基因产生的异常 RNA 会诱导细胞聚集，从而导致细胞核中剪接因子 MBNL1(肌盲样剪接调节因子 1)的功能丧失。由此产生的 MBNL1 介导的基因剪接中断被认为是 DM1 发病机制的主要机制。

使用他们之前设计的直接和间接分化方案，分别有或没有强制 MYOD1 表达，研究小组能够使用来自 DM1 患者的 iPS 细胞生成骨骼肌细胞，并复制各种 DM1 细胞病理变化，例如 MBNL1 的形成DMD、BIN1、ATP2A1等基因的蛋白质聚集和剪接缺陷。

该小组接下来使用这些分化的细胞来评估候选药物逆转观察到的细胞病理学的能力。用 CAG25 处理分化的 DM1 骨骼肌细胞，CAG25 是一种反义寡核苷酸，之前在临床前研究中显示出对 DM1 病理学具有治疗作用。一致地，CAG25 处理可挽救分化的 DM1 骨骼肌细胞中的 MBNL1 聚集和剪接缺陷，表明这些分化的骨骼肌细胞可用作基于已知 DM1 病理学定量评估药物疗效的平台。

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