研究人员发现癌细胞缺陷导致对 CAR T 细胞疗法产生耐药性

一些癌细胞拒绝死亡，即使面对 CAR T 细胞疗法等强大的细胞免疫疗法，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心的新研究也揭示了其中的原因。在一项新研究中，研究人员描述了癌细胞本身的死亡受体通路如何在决定其对 CAR T 细胞的反应中发挥核心作用。这是第一项表明癌症的自然特征可以影响对 CAR T 细胞的反应，并且癌细胞可以推动 CAR T 细胞功能障碍发展的研究。这些发现可能为未来对 CAR T 疗法耐药的血癌患者的免疫疗法提供指导。今天发表在《癌症发现》杂志上的研究结果，美国癌症研究协会的期刊。

CAR T 细胞疗法修改患者自身的免疫 T细胞，这些细胞被收集并重新编程以潜在地寻找和破坏癌细胞。在被输回患者体内后，这些细胞会繁殖和攻击，以表达一种叫做 CD19 的蛋白质的细胞为目标。在急性淋巴细胞白血病(ALL) 中，10% 到 20% 的患者患有对 CAR T 细胞具有耐药性的疾病，但直到现在，研究人员还不明白其中的原因。

“大多数理论都集中在 T 细胞的缺陷上，但我们在这里展示的是，这个问题起源于癌细胞本身的一个重要的死亡信号通路，它阻止了 T 细胞完成它的工作，”该研究人员说。该研究的共同资深作者 Marco Ruella 医学博士是宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院血液肿瘤学助理教授，也是宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心细胞免疫治疗中心的成员。Ruella 的共同资深作者是医学博士、宾夕法尼亚大学血液肿瘤学助理教授 Saar Gill。

研究人员首先对称为 Nalm6 的 ALL 细胞系进行了基于 CRISPR/Cas9 的全基因组筛选，以分离出与耐药性相关的通路。CRISPR 是一种基因编辑工具，可以有效地针对特定的遗传密码延伸，以及在精确的位置修改 DNA 以进行实验和某些情况下的治疗。针对单个基因功能的丧失对细胞进行编辑，并与 CAR T 细胞结合 24 小时，以确定驱动主要耐药性的途径。

研究小组发现，在所有抵抗 CAR T 攻击的细胞中，参与激活细胞死亡通路的基因(FADD、BID、CASP8 和 TNFRSF10B)被耗尽，而抵抗细胞死亡通路所需的基因(CFLAR、TRAF2 和 BIRC2)富集).当他们在动物模型中对此进行测试时，效果甚至比他们在体外观察到的还要大。研究人员最初对这种差异感到困惑，促使他们研究癌症对试图杀死它的 T 细胞的影响。这导致他们发现癌细胞的长期存活会导致 T 细胞功能障碍。

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