R-loop衍生的细胞质RNADNA杂交体激活免疫反应

玛格达莱娜·P·克罗斯利，ChenlinSong,迈克尔·J·博切克，俊赫崔，约瑟夫·库索鲁斯AtayaSathirachinda,辛迪·林约书亚·R·布里克纳，GongshiBai,汉内斯·兰斯维姆·韦默伦MontherAbu-Remaileh&卡琳A.辛普里奇

R环是含有RNA-DNA杂交体的核酸，具有重要的细胞作用。R-loop动力学失调可导致DNA损伤和基因组不稳定1，这与XPG等核酸内切酶的作用有关2,3,4。然而，这种处理的机制和细胞后果仍不清楚。在这里，我们在细胞质中发现了一个新的RNA-DNA杂交种群，它们是R环加工产物。当通过耗尽RNA–DNA解旋酶senataxin(SETX)或乳腺癌基因BRCA1扰乱核R环时(参考文献5、6、7)，我们观察到XPG和XPF依赖性细胞质杂交形成。我们将它们的来源确定为具有特定核苷酸特征的稳定、重叠的核杂交体的一个子集。细胞质杂交体结合模式识别受体cGAS和TLR3(参考文献8)，激活IRF3并诱导细胞凋亡。在来自2型共济失调动眼神经失用症患者的SETX突变细胞(参考文献9)和BRCA1突变癌细胞10中也观察到切除的杂交体和R环诱导的先天免疫反应.这些发现将RNA-DNA杂交体确立为免疫原性物种，在R-loop处理后异常积累在细胞质中，通过先天免疫反应将R-loop积累与细胞死亡联系起来。异常的R-loop处理和随后的先天免疫激活可能导致许多疾病，例如神经变性和癌症。

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