根据加州大学旧金山分校研究人员领导的一项新研究，一组新发现的分子减轻了小鼠的疼痛，同时避免了限制阿片类药物使用的镇静作用。这些分子作用于与可乐定和右美托咪定相同的受体上-通常在医院中用作镇静剂的药物-但在化学上与它们无关，并且可能不会上瘾。
可乐定和右美托咪定也是有效的止痛药，但镇静作用如此之大，以至于它们很少用于医院外的疼痛缓解。
“我们表明，有可能分离与这种受体相关的镇痛和镇静作用，药学院教授BrianShoichet博士说，他是该研究的四位高级作者之一，该研究发表在2022年9月30日的《科学》杂志上。这使它成为药物开发的一个非常有前途的目标。
该研究始于大流行前不久，目的是找到可以一起使用或与阿片类药物一起使用的有效止痛药。
这项工作汇集了来自各个学科的研究人员;Shoichet的合著者包括UCSF解剖学主席艾伦·巴斯鲍姆博士，德国弗雷德里希斯亚历山大大学的化学家彼得·格迈纳，中文大学的结构生物学家杨杜博士和蒙特利尔大学的分子生物学家米歇尔·布维耶博士。
“我们一起能够从最基本的层面来识别可能相关的新分子，然后证明它们实际上是相关的，”Basbaum说。“这种情况并不经常发生。
3亿分子中的6个
巴斯鲍姆鼓励Shoichet寻找能够激活这种肾上腺素能受体的物质，称为α2a，他在实验室中对其进行了研究，并表明它与疼痛缓解有关。
为了开始寻找与受体牢固结合的分子，Shoichet通过计算梳理了一个包含3亿多个分子的虚拟文库，消除了那些对小受体来说过于笨重的分子。剩下的数千个几乎一个接一个地“对接”在受体的计算机模型上。
通过一系列测试，Shoichet根据它们如何与培养的人类和小鼠细胞中的受体结合，将领域从最初的48名候选人缩小到六名。最后六种小鼠中的每一种都在三种不同的小鼠模型上进行了急性和慢性疼痛的测试，并成功地减轻了所有三种情况下的疼痛。
止痛分子来自化学上不同的家族，也是全新的。它们以前都没有被合成过。
Shoichet说，虽然像右美托咪定这样的旧药物激活了广泛的神经元通路，但新分子只触发了其中的一个选择性子集。这些分子也集中在大脑中，并与受体紧密结合，使它们成为进一步发育的良好候选者。
巴斯鲍姆警告说，在临床试验中测试任何化合物之前，可能需要几年的研究。研究人员还不了解新分子可能的副作用，以及长期使用是否会产生意想不到的后果。
然而，他认为，这种化合物不太可能上瘾。“当药物产生奖励时，就会发生药物滥用，我们没有看到任何证据，”他说。
虽然阿片类药物显然可以帮助手术或癌症疼痛的患者，但巴斯鲍姆指出，5000万患有慢性疼痛的美国人中的大多数患有其他疾病，如背部受伤，关节疼痛和炎症性疾病，这些疾病通常没有得到药物的帮助。新的镇痛药可以完全改变这些患者的前景。
“如果我们能创造出一种与低剂量的阿片类药物联合使用的药物，那将是梦想，”他说。“对此的需求是巨大的。
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