梅奥诊所综合癌症中心的研究人员已经确定了一种基因标记物，它可能会为胰腺导管腺癌 (PDAC) 提供更有效、更精确的治疗。研究人员的研究结果发表在Nature Cancer上。
“胰腺导管腺癌是最致命的癌症之一，”该论文的资深作者楼振坤博士说。Lou 博士说，虽然聚 ADP 核糖聚合酶抑制剂 (PARPi) 现在是 FDA 批准的标准维持治疗的选择，用于携带致病性胚系 BRCA1/2 突变的转移性 PDAC 患者，但只有约 10% 的 PDAC 患者携带同源重组(HR)基因的致病突变。“这使大多数患者错过了这种令人鼓舞的治疗策略，”卢博士说。
在这项研究中，Lou 博士和他的同事发现 METTL16 蛋白可能是 PARPi 治疗的新生物标志物，而 METTL16 表达升高的 PDAC 可能会从 PARPi 治疗中受益。
“METTL16 属于调节 RNA 甲基化的因子家族，其在 DNA 修复中的功能尚不清楚，”Lou 博士说。“我们发现 METTL16 表达与 PDAC 微阵列中累积的 DNA 损伤相关。”他说 METTL16 升高可能导致 HR DNA 修复缺陷，这可能导致加速衰老、疾病或增加患癌症的风险。“我们的研究表明，METTL16 通过与称为 MRE11 的关键 DNA 修复核酸酶相互作用来抑制 DNA 修复。”
Lou 博士和他的同事发现 METTL16 与 MRE11 的结合出人意料地不是通过直接的蛋白质与蛋白质相互作用，而是通过 RNA。“由于 METTL16 在 PDAC 的一个子集中高度表达并抑制 HR，因此具有高 METTL16 表达的 PDAC 细胞在细胞模型和小鼠模型中对 PARPi 的敏感性增加，尤其是与吉西他滨联合使用时，”Lou 博士说。
这些发现可能共同表明，除了具有 BRCA1/2 突变的 PDAC，没有 BRCA1/2 突变但 METTL16 表达升高的 PDAC 也可能是 PARPi 治疗的目标。“此外，吉西他滨联合 PARPi 的治疗策略可能更有益，”Lou 博士说。他相信基于免疫化学的 METTL16 肿瘤表达检测最终可能成为患者开始治疗前的常规临床实践。”
Lou 博士说，他的团队出人意料地发现 METTL16 在 DNA 修复中的作用与其在 RNA m6A 修饰中的作用无关。“在我们的研究之前，所有关于 METTL16 的文件都显示其在细胞活性中的作用取决于 RNA m6A 甲基转移酶的活性。其次，我们惊人地揭示了 RNA 和 RNA 结合蛋白在 DNA 修复中的抑制作用。”Lou 博士说，在几项研究中已经研究了 RNA 促进 DNA 修复的功能。在这项研究中，他的团队表明 RNA 在 DNA 修复调控中介导抑制复合物(METTL16-RNA-MRE11 复合物)的形成，这表明 RNA 也可能是 DNA 修复的负调控因子。
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