Poziotinib 在 EGFR 外显子 20 突变型非小细胞肺癌中具有活性

由德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的研究人员领导的波齐替尼治疗具有表皮生长因子受体 (EGFR) 外显子 20 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的 II 期临床试验发现，该药物具有显着的抗肿瘤活性和疗效高度依赖于外显子 20 环插入的位置，这可能会影响未来 EGFR 外显子 20 靶向治疗的临床试验。

今天发表在《癌细胞》杂志上的这项研究显示，所有EGFR 外显子 20突变患者的总体反应率为 32% ，但这种疗效因突变的位置而异：观察到“近 -环”插入，观察到“远环”插入的响应率为 0%。该结果基于研究团队在《自然医学》杂志上发表的支持该药物在 EGFR 外显子 20 突变患者中的活性的早期研究结果，以及《自然》杂志上的一项研究，该研究表明按结构和功能对 EGFR 突变进行分类可以更准确地匹配 NSCLC 患者到有效的治疗。

“EGFR 外显子 20 突变型肺癌通常对在很大程度上成功靶向经典 EGFR 突变的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 类型反应不佳，使这一患者群体几乎没有有效的治疗选择，”资深作者 John Heymach 说, MD, Ph.D.，胸部/头颈内科肿瘤学主任。“我们的研究不仅为潜在有益的治疗选择带来了希望，而且为更好地靶向 EGFR 外显子 20 突变并设计更有效的临床试验提供了新的精确度水平。”

外显子 20 突变的特征在于在 αC 螺旋的 C 末端之后的环中插入额外的氨基酸，其中外显子 20 在 EGFR 蛋白内折叠。这些插入会导致药物结合袋出现缺陷，从而降低对某些 TKI 的敏感性。用于鉴定突变的标准测序方法包括插入氨基酸的位置。在这项研究中，研究人员将近环插入定义为氨基酸 A767 至 P772，以及 P772 之外的远环插入。

早期的试验结果暗示了插入位置的重要性，因此研究团队使用了包括细胞系和分子动力学模拟在内的临床前模型来研究这一观察结果。他们发现，当外显子 20 插入位于近环而不是远环时，第二代 TKI 波齐替尼更有效地与 EGFR 蛋白结合。当基于插入环位置分析临床反应时，这一发现得到了验证。

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