类器官揭示了 1 型强直性营养不良和 Rett 综合征之间的相似性

1 型强直性肌营养不良症 (DM1) 是最常见的肌营养不良症，其特征是进行性肌肉萎缩和虚弱，由转录成毒性 RNA 分子的异常重复 DNA 片段引起。这些 RNA 分子不是将基因的指令翻译成蛋白质，而是在细胞中积累，破坏细胞机制。

Rett 综合征 (RS) 是一种罕见的遗传性神经系统疾病，会影响大脑的发育方式，导致生命早期的运动技能和语言逐渐丧失。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员在2022 年 6 月 29 日的《科学转化医学》在线期刊上撰文，使用三维脑类器官——从模仿神经功能的干细胞中生长出来的自组织组织——来发现 DM1 之间的基本相似之处和 RS，也许还有治疗机会。

“我们转向模拟发育中的人类皮层的 3D 大脑类器官来研究 CTG 重复扩展对神经元过程的影响，”第一作者、资深作者 Gene Yeo 博士实验室的研究员 Kathryn Morelli 博士说.D.，加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授。

“这是一个模型，可以由携带这些有毒 RNA 聚集体的真正 DM1 患者的诱导多能干细胞系制成。它模拟了子宫内皮质的发育。”

与其他类型的肌营养不良症不同，DM1 患者经常表现出进行性神经认知症状，学习和社交障碍可能与自闭症谱系障碍相似。最近的临床数据表明，遗传的 DNA 重复次数越多，症状出现的时间就越早——疾病对中枢神经系统的影响就越大。

现代 DM1 治疗仅针对骨骼和心肌缺陷。Yeo 及其同事的研究表明，靶向 RNA 的 CRISPR/Cas 蛋白可以与活人体细胞中的重复 RNA 结合，并逆转 DM1 小鼠模型骨骼肌中的疾病标志物。

“尽管如此，人类大脑细胞模型的缺乏限制了我们对有毒 RNA 如何导致认知症状的理解，并阻碍了开发有效的整体疗法的努力，”莫雷利说。

在最新研究中，研究人员将一种紧凑的 RNA 靶向 CRISPR/Cas 蛋白包装到病毒载体中，然后将它们添加到 DM1 大脑类器官中。他们发现这些蛋白质破坏了有毒的 RNA 聚集体，科学家们能够观察和控制一连串的事件。

该团队专注于一个模型，在该模型中，有毒 RNA 会捕获一类特殊的蛋白质，称为 RNA结合蛋白或 RBP。“在皮质类器官中，我们惊讶地发现另一种称为 CELF2 蛋白的 RBP 在负责大脑中兴奋性信号传导的谷氨酸能神经元中失调，”Yeo 说。

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