阿尔茨海默病 (AD) 患者大脑中的神经调节剂乙酰胆碱 (ACh) 水平较低。多奈哌齐是一种 AD 药物，可增加大脑 ACh 水平并改善与 AD 相关的学习缺陷。现在，研究人员已经确定了 ACh 调节厌恶学习的细胞内信号级联，这是 AD 药物的一项主要初步测试。研究人员还发现多奈哌齐激活了这种信号级联来调节厌恶性学习。研究结果表明信号级联作为药物靶点的潜力。
乙酰胆碱 (ACh) 是一种神经调节剂，在厌恶性学习中起着核心作用——快速调节令人不快的气味、味道或触觉。这些学习功能在位于大脑纹状体/伏隔核 (NAc) 中的称为 D2 受体表达中等棘神经元 (D2R-MSN) 的细胞中发挥作用。在厌恶的学习经历中，NAc 中的 ACh 水平会增加。先前的研究表明，ACh 通过一种称为毒蕈碱受体 M1 (M1R) 的受体作用于 D2R-MSN，这反过来又激活称为蛋白激酶 C (PKC) 的下游信号分子。然而，到目前为止，ACh 影响厌恶性学习的确切细胞内信号传导机制尚不清楚，这限制了直接针对 ACh 细胞内信号传导的 AD 治疗策略的发展。
最近，在Molecular Psychiatry上发表的一项新研究中，藤田保健大学 (FHU) Kozo Kaibuchi 教授实验室的研究人员阐明了 ACh 用于学习和记忆的分子机制。“这是自 AD 胆碱能假说成立以来 45 年来首次实现这一目标。我们的研究还使我们了解了多奈哌齐的细胞内机制及其对学习和记忆的影响。这一激动人心的发现为新的发现打开了大门。 AD 的治疗策略，”该研究的主要作者 Yukie Yamahashi 助理教授解释道。
称为磷酸化的过程促进了分子信号级联，该过程涉及通过细胞内的激酶将磷酸基团添加到某些底物分子上。为了研究磷酸化，研究小组采用了一种名为激酶导向的磷酸蛋白质组学分析的技术，该技术由该研究的通讯作者 Kozo Kaibuchi 教授开发。
研究小组在监测离体小鼠纹状体/NAc 切片中 ACh 与 M1Rs 结合后的磷酸化事件后，证实了 ACh 在刺激 PKC 中的作用。随后，进行了磷酸化蛋白质组学分析，产生了 116 种 PKC 底物候选物，包括“β-PIX”，一种称为“small GTPase Rac”的蛋白质的激活剂。
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