表观遗传调节剂解释了为什么一些肺癌患者对常见疗法产生抗药性

医生通常使用酪氨酸激酶抑制剂，特别是表皮生长因子受体抑制剂治疗患有非小细胞肺癌的人，这是一种普遍且通常无法治愈的癌症，占肺癌的 80%-85%。这些患者中约有 15%-20% 会对这些标准治疗产生抗药性，最终导致死亡。研究人员了解其中的部分原因：细胞产生了导致耐药性的突变。但大约一半的耐药患者仍然无法解释。

普渡大学细胞生物学家 Andrea Kasinski 和她的实验室发现，其中一些解释是表观遗传的。当细胞失去组蛋白甲基转移酶 (KMT5C) 时，KMT5C 抑制的基因反而会表达，从而导致对表皮生长因子受体抑制剂的抗性。这种理解为未来的治疗奠定了基础，并使研究人员和医生对癌症的生物学和进展有更深入的了解，特别是表观遗传修饰蛋白在耐药性中所起的作用，这一现象尚不为人所知。

“对于大多数导致癌症的基因，我们还不确定它们是如何工作的，”卡辛斯基说。“对于许多人来说，我们没有办法针对它们进行治疗。像这样的研究，帮助我们了解这些基因如何确定癌症结果，增加了我们对网络的理解。这些知识最终将引导我们更好地疗法。”

Kasinski 是表观遗传因素(尤其是非编码 RNA)如何影响癌症结果的专家，包括对治疗的耐药性。她是普渡大学理学院生物科学系的威廉和帕蒂米勒副教授，也是普渡癌症研究中心研究细胞身份和信号传导的研究员。她是普渡药物发现研究所的靶点发现和表征、递送和配方以及体内疾病模型方面的专家。

Kasinski 和她的团队在用表皮生长因子受体抑制剂攻击细胞后，使用全局 CRISPR-Cas9 筛选鉴定了 KMT5C 基因。他们选择了长出来的细胞，然后鉴定了突变，发现 KMT5C 是筛选中突变最显着的基因。他们使用 KMT5C 的基因敲低和化学抑制在其他细胞系中验证了结果，导致他们发现基因 MET，一个突出的癌症基因，被上调了。他们使用染色质免疫沉淀和 KMT5C 制造的甲基化标记的抗体来确定增强 MET 表达的 RNA 通常是甲基化的，因此不会表达。当细胞失去 KMT5C 时，RNA 会表达，导致 MET 表达和随后对治疗的抗性。

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