双氢青蒿素 (DHA) 是青蒿素的活性代谢物，也是最有效的抗疟疾药物，也用于治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮 (SLE) 和银屑病。自 1990 年代首次报道 DHA 的免疫调节作用以来，越来越多的证据表明 DHA 在给药后有益地调节宿主免疫系统。然而，潜在的机制仍有待阐明。陈启军教授团队构建了第一个DHA调节的脾免疫细胞亚群单细胞图谱，并通过单细胞RNA测序以及细胞和组织学方法揭示了DHA通过SOD3-JNK-AP调节脾免疫细胞异质性-1 轴。
研究小组发现，有效的调节性 T 细胞 (Tregs) 和干扰素-γ (IFN-γ)+CD8+细胞毒性 T 细胞在 DHA 治疗后的小鼠脾脏中积累。免疫抑制分子CD73、CD274和IL-10的表达在Tregs中上调，而关键效应分子颗粒酶A和颗粒酶B的表达在IFN-γ+CD8+细胞毒性T细胞中下调。一些研究表明，在 SLE 患者中经常观察到颗粒酶 B 在活化的细胞毒性 CD8+ T 细胞中的表达增加和 Tregs 的免疫抑制活性降低。“我们的结果可以解释 DHA 治疗对 SLE 患者的影响，”陈启军教授说。
在体液免疫方面，研究小组还发现滤泡 B(FOB)细胞中 MHCII 的表达在 DHA 治疗后下调。此外，与 B 细胞活化相关的几个关键分子，包括 CD79a、CD79b 和 Ms4a1，也在 Fo B 细胞中被下调。这些结果表明，DHA 对体液免疫和细胞免疫具有不同的作用。
通过对DHA处理后差异表达基因的分析，研究小组发现许多免疫细胞群体中的c-Jun N-末端激酶(JNK)磷酸化和激活蛋白-1(AP-1)上调与DHA处理高度相关.研究人员进一步证实，AP-1及其上游激酶JNK的表达变化确实受到DHA的调节，使用流式细胞术、Western Blot等实验技术。该研究进一步表明，作为生长调节介质的超氧化物歧化酶 3 (SOD3) 的表达增加可以驱动 AP-1 的激活。陈启军教授团队证实，在SOD3基因敲除小鼠中，DHA诱导的免疫细胞异质性和JNK-AP-1轴的激活被消除。
“在这里，我们发现 SOD3 的上调与 JNK 激活和 AP-1 磷酸化以及下游免疫细胞对 DHA 治疗反应的异质性密切相关。总之，我们的数据表明 DHA 的免疫调节活性是介导的通过激活 SOD3-JNK-AP-1 轴，”陈启军教授说。
总之，他们的研究描绘了脾免疫细胞响应 DHA 治疗的复杂景观，为深入了解 DHA 的免疫调节机制奠定了基础。
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