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3月7日混合技术有效沉默免疫细胞中的致病基因

导读 T 和 B 淋巴细胞是通常称为白细胞的一组免疫细胞的一部分,它们共同作用以消除体内的外来入侵者,例如病毒。然而,当 T 细胞和 B 细

T 和 B 淋巴细胞是通常称为白细胞的一组免疫细胞的一部分,它们共同作用以消除体内的外来入侵者,例如病毒。然而,当 T 细胞和 B 细胞在不适当的时间被激活时,可能会出现某些疾病,包括自身免疫性疾病和各种癌症。在最近发表在《自然通讯》上的一篇文章中,由东京医科齿科大学 (TMDU) 的研究人员领导的一个团队描述了一种称为异源双链寡核苷酸 (HDO) 的技术,他们开发了这种技术来递送至淋巴细胞并调节其功能。

基因表达是控制细胞活动的根源。当某些基因被不当关闭或不受控制地表达时,就会导致疾病。因此,科学家们的目标是开发治疗方法,将基因表达水平恢复到健康状态,理​​想情况下只在异常细胞中。一种这样的方式是提供专门设计的 DNA 或 RNA 分子,这些分子可以定位错误表达的基因信息并指导细胞将它们降低到正常水平。然而,其中最困难的部分是确保治疗分子能够有效地到达其正确的目的地而不会被细胞降解。

“我们的团队设计了一种称为 HDO 的 DNA/RNA 混合分子,”该研究的主要作者 Masaki Ohyagi 说。“可以改变 HDO 的特定序列以靶向特定的感兴趣的基因,而其骨架使其在细胞内稳定。”

该团队 HDO 设计的一个关键部分是添加了一种称为 α-生育酚的分子,这对其正确传递至关重要。因为 α-生育酚对于适当的淋巴细胞免疫反应是必不可少的,所以添加它可以使 HDO 在外周血中传递并定向到淋巴细胞。该团队为几种小鼠基因设计了 HDO,然后将它们静脉注射到实验室小鼠体内。

“我们发现,与该方法的其他先前版本相比,我们的 HDO 技术能够更稳健、更稳定地特异性地沉默小鼠淋巴细胞中的这些基因,而且毒性也更低,”该文章的资深作者 Takanori Yokota 说。“我们的研究还表明,HDO 通过称为内吞作用的过程进入这些细胞。”

在发现他们的技术在基因沉默方面有效后,TMDU 团队调查了它是否可以用作疾病治疗。他们设计了一种针对称为 Itga4 的基因的 HDO,该基因是实验性自身免疫性脑脊髓炎 (EAE) 发病机制的核心,EAE 是一种多发性硬化症 (MS) 的小鼠模型。

“给这些小鼠静脉注射靶向 Itga4 的 HDO 可延缓 EAE 的发作并改善 EAE 症状,并减少炎症细胞浸润和脊髓脱髓鞘,”Ohyagi 解释说。

这项工作展示了 HDO 技术强大的基因沉默效应,以及相对于其他类似方法的卓越传递能力。最重要的是,Itga4 特异性 HDO 能够改善 MS 小鼠模型的结果,这表明它可能作为一种可用于人类免疫介导疾病的新型治疗剂。

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