3月3日研究揭示了单基因糖尿病的新疾病机制

青年成人型糖尿病(MODY)是一种由单基因突变引起的疾病。通常受 MODY 影响的基因对于 β 细胞的发育和功能很重要，这对于维持体内胰岛素和胰高血糖素的平衡至关重要。MODY 发生在 25 岁以下的年轻人中，表现出非常多样化的疾病特征，一些患者需要使用饮食和药物治疗，而另一些患者需要使用胰岛素注射来控制疾病。

由 Ana-Maria Cujba 博士和 Mario Alvarez-Fallas 博士在 Rocio Sancho 博士的实验室进行的研究中撰写的一篇新论文揭示了 HNF1A(肝细胞核因子 1A)基因中最常见的 MODY3 突变如何导致糖尿病。研究人员对携带相同基因突变的患者的不同 MODY 特征感兴趣，即使在同一个家庭中也是如此。

在一个培养皿中，他们将来自 MODY3 患者的人类诱导多能干细胞(iPSC) 分化为体外的 β 细胞谱系。他们从健康和 MODY3 iPSCs 中提取胰腺类器官(简单且微观的“微型器官”)，以了解突变对 β 细胞发育和功能的影响。他们发现 MODY3 突变会导致形成较短的 HNF1A 蛋白，从而削弱与自身和 HNF1B 的结合，从而降低对 β 细胞发育重要的基因的表达。反过来，这导致了 MODY3 系的发育缺陷，体外功能性胰腺祖细胞和 β 细胞的形成减少。

“尽管单基因糖尿病相关基因的小鼠模型和基因敲除模型有助于了解这种疾病的一般方面，但我们的研究强调了将患者特异性突变与人类 iPSC 衍生的胰腺模型结合使用来破译更多信息的重要性。疾病的微妙和未知方面，”桑乔说

本研究中使用的 MODY3 患者系观察到的表型多样性表明，根据遗传背景和其他临床因素，突变可能会产生更轻微或更严重的影响，有助于研究人员更好地了解对 MODY3 疾病反应的多样性。

“我们建立了一个体外人类胰腺祖细胞类器官模型，揭示了 MODY3 突变在胰腺发育早期和晚期的影响。因此，我们相信我们的类器官模型可以被科学界用来了解其他单基因亚型和多基因糖尿病，”库杰巴说

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