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机器学习算法预测细胞如何修复断裂的脱氧核糖核酸

导读 人类基因组有自己的校对员和编辑,他们的手工并不像曾经想象的那么凌乱。当脱氧核糖核酸的双螺旋在暴露于x光后受损时,分子机器会进行基因

人类基因组有自己的校对员和编辑,他们的手工并不像曾经想象的那么凌乱。当脱氧核糖核酸的双螺旋在暴露于x光后受损时,分子机器会进行基因“自动校正”来重组基因组——但这些修复通常是不完美的。就像你的智能手机可能会将拼错的短信变成不连贯的短语一样,该单元的自然DNA修复过程可以以一种看似随机且不可预测的方式在断点处添加或删除DNA位。使用CRISPR-Cas9编辑基因使科学家能够破坏特定位置的DNA,但这可能会导致“拼写错误”,从而改变基因的功能。这种对CRISPR诱导的损伤的反应被称为“末端连接”,对于基因失败是有用的,但是研究人员认为这种反应太容易发展为治疗目的。

一项新的研究提出了这一观点。通过创建一种机器学习算法来预测人类和小鼠细胞将如何应对CRISPR诱导的DNA断裂,一组研究人员发现,细胞通常会以准确和可预测的方式修复断裂的基因,有时甚至会将突变的基因恢复到其健康版本。此外,研究人员利用这种预测能力测试并成功纠正了患有两种罕见遗传病之一的患者的细胞突变。这项研究表明,细胞的遗传自我纠正有朝一日可以与基于CRISPR的疗法相结合,通过简单地精确切割DNA,让细胞自然愈合损伤,从而纠正基因突变。

这项研究发表在本周的《自然》杂志上,由理查德默(Richard Mer)领导,理查德默金教授是默金医疗保健转型技术研究所所长,布罗德研究所(Broad Institute)副教授。麻省理工学院计算机科学和生物工程教授大卫吉福德;以及布里格姆女子医院遗传学系医学助理教授理查德舍伍德。吉福德说:“机器学习为人类治疗学的发展提供了新的视野。“这项研究是计算实验设计和分析与治疗目标相结合如何产生意想不到的治疗方法的一个例子。”

“目前,我们还没有一种有效的方法来准确纠正许多人类疾病的突变,”刘说。“通过机器学习,我们已经证明,通过简单地让细胞自我修复,我们通常可以预测地纠正这些突变。”许多疾病相关的突变涉及额外的或缺失的脱氧核糖核酸,这被称为插入和缺失。研究人员试图通过基于CRISPR的基因编辑来纠正这些突变。为此,他们用酶切割双螺旋,插入缺失的DNA,或者用遗传物质模板作为蓝图,去除多余的DNA。然而,这种方法只适用于快速分裂的细胞,如血液干细胞。即便如此,它也只是部分有效,这使得它成为体内大多数细胞类型的糟糕选择。要在没有模板修复的情况下恢复基因功能,我们需要知道细胞是如何修复CRISPR诱导的DNA断裂的——这是一个直到现在都不存在的知识。

我们之前已经注意到CRISPR修复结果模式的证据,吉福德实验室开始认为这样的结果可以预测到足够精确的模型;然而,他们需要更多的数据来将这些模式转化为准确的预测性理解。在麻省理工学院研究生Max Shen和布罗德研究所(Broad Institute)博士后研究员Mandana Arbab的领导下,研究人员开发了一种策略,观察细胞如何修复小鼠和人类基因组中CRISPR靶向的2000个位点的文库。在观察细胞如何修复这些切口后,他们将获得的数据注入机器学习模型。在德尔菲,他们敦促算法学习细胞如何对每个位点的切割做出反应——也就是说,在每个受损基因中添加或删除哪个脱氧核糖核酸位点细胞。他们发现德尔菲可以识别切割位点的模式,并预测哪些插入和缺失发生在校正基因中。在很多地方,这组矫正基因并不包含巨大的变异混合物,而是单一的结果,比如矫正致病基因。

事实上,在查询了德尔福可以通过切割适当位置进行矫正的疾病相关基因后,研究人员发现了近200种致病性遗传变异体,其中大部分在被CRISPR相关酶切割后被修饰成正常的健康形态。它们还可以纠正患有两种罕见遗传疾病的患者的细胞突变,这两种疾病是赫尔曼斯基-普德拉克综合征和门克斯病。舍伍德说:“我们已经证明,主要用作大锤的同一个CRISPR酶也可以充当凿子。“在你做这个实验之前,能够知道你的实验最有可能的结果,对于许多使用CRISPR的研究人员来说是一个真正的进步。”

吉福德说:“我们曾希望能够将疾病相关基因恢复到它们的天然形式,看到我们的假设是正确的,这是非常有益的。InDelphi可在该网站上获得,该网站允许世界各地的学术研究人员设计用于精确编辑的教学RNA。对修复致病突变感兴趣的科学家可以查看这个网站,看看他们可以在哪里切割DNA,得到他们想要的结果。此外,科学家还可以利用该网站确认旨在关闭基因的DNA切割的效率,或者确定模板驱动修复的最终连接副产物。在使用这种方法纠正临床突变之前,还有更多工作要做。如果预测的结果导致一些有用的东西,无论是用于研究还是治疗目的,这项研究表明,触发细胞的自然“自我校正”可能是基因组编辑的有效方法。

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