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朊病毒科学家为什么关注淀粉样β蛋白?

导读今天,顶级学术期刊《自然》在网上发表了一篇重要报道,证实了阿尔茨海默病淀粉样蛋白的病理特征,它可以通过医源性途径在人与人之间传播。

今天,顶级学术期刊《自然》在网上发表了一篇重要报道,证实了阿尔茨海默病淀粉样蛋白的病理特征,它可以通过医源性途径在人与人之间传播。伦敦大学学院朊病毒疾病研究所的John Collinge教授跟踪了几十年前一批用于医疗的生长激素,证实其被淀粉样蛋白错误折叠污染,这些淀粉样蛋白似乎能够在小鼠体内“播种”,形成病理斑块。这项研究为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的病因增加了新的认识。

为什么朊病毒科学家盯上了淀粉样蛋白?故事开始于20世纪50年代.

当时刚发现应用生长激素(GH)可以帮助身材矮小的人提高身高,其他因生长激素缺乏引起的症状,如骨质疏松、代谢异常等也可以得到改善。生长激素是一种多肽,由大脑下一个叫做“脑垂体”的分泌器官产生。生物化学家试图从动物和人体中分离和纯化生长激素。从人类尸体脑垂体中提取的生长激素成为第一代用于治疗的生长激素,被称为尸体人生长激素(c-hGH)。从1958年到1985年,全世界大约有30000名发育迟缓儿童接受了c-hHG治疗。

这些生长激素对身材矮小有很好的治疗效果,但在1985年宣布停止使用。原因不仅是他们的来源极其有限,更重要的是,三名接受治疗的患者感染了一种致命的疾病:克雅氏病。

克雅氏病又称亚急性海绵状脑病,是一种人类朊病毒病,其特征是一种被称为“朊病毒蛋白”的脑蛋白折叠不正确并堆积,造成进行性和不可逆的脑损伤。异常朊蛋白不仅自身折叠不正确,还会导致其他正常朊蛋白折叠不正确,从而传播疾病。

朊病毒污染的尸体人类生长激素导致了医源性克雅氏病的传播。发现这一点后,很快就停止了对c-hGH的治疗,这使得后来合成的重组人生长激素(rhGH)成为标准的治疗方法。

克雅氏病的潜伏期为5~40年,之后至少有200名儿童时期接受c-hGH治疗的患者发展为克雅氏病。

专门从事朊病毒研究的约翰科林奇教授在对8名死于克罗伊茨费尔特-雅各布病的死者进行尸检时,发现了意想不到的结果:在4名死者的大脑中,有另一种蛋白质:淀粉样蛋白,在神经元集中的灰质区域和血管壁上折叠不正确。

众所周知,淀粉样蛋白沉积是神经退行性疾病阿尔茨海默病(AD)的重要病理特征。然而,这8名克雅病患者还年轻,只有36~51岁。这个年龄段很少出现AD,这些患者没有家族性早发AD的基因突变。那么,这些患者的淀粉样蛋白的病理特征从何而来呢?

错误折叠的蛋白质可以像种子一样传播

以上结果三年前发表在《自然》,引起了极大的关注。AD也有可能通过医源性途径传播吗?朊病毒研究人员怀疑,答案可能隐藏在这些患者小时候注射的尸体人类生长激素中。除了已被逮捕并绳之以法的朊病毒蛋白,或许还有潜逃的淀粉样蛋白,它们共同污染了c-hGH。

Collinge教授和他的同事发现了一些过去使用过的c-hGH的存档样本,这些样本在室温下保存了30多年。生化分析结果显示,淀粉样蛋白和AD的另一个重要临床特征蛋白——tau在部分样本中呈阳性。

然而,被污染的c-hGH注射到人体后,淀粉样蛋白是否是患者大脑斑块的直接原因?虽然阿尔茨海默病不是朊蛋白病,但错误折叠的淀粉样蛋白会像朊蛋白一样,“带坏”活体内其他正常蛋白,引起聚集吗?

因此,研究小组设计了动物实验来验证它。他们将受污染的c-hGH注入老鼠的大脑。经过基因改造后,这些小鼠可以表达突变的人淀粉样前体蛋白(APP)基因,6个月左右淀粉样蛋白就会开始沉积。注射240天后,与接受重组人生长激素的小鼠相比,接受c-hGH的小鼠大脑的神经细胞和血管中出现淀粉样蛋白斑块和沉积物,其病理特征与死者相似。

这项研究表明,淀粉样蛋白确实有类似朊病毒的行为,这种行为会导致生物体像“种子”一样发生病变。该团队表示,表达tau蛋白的小鼠模型将用于测试c-hGH样本中的tau蛋白是否也具有这种“种子”传播潜力。这些结论对阿尔茨海默病的防治具有重要意义。

研究结果也警告我们,在神经外科或医学手术中,除非有足够的筛查,没有更好的选择,否则不应使用来自人类中枢神经系统的生物材料。接触人脑的手术器械必须妥善处理,以去除可能存在于其上的错误折叠的多肽和蛋白质,从而避免引入“致病种子”。

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