MDM2抵消CDK4/6抑制剂对黑色素瘤治疗的耐药性

范德比尔特-英格拉姆癌症中心和退伍事务部的一项研究，由医学博士、医学博士和安里士满博士领导，确定了黑色素瘤患者可能的二线治疗计划。

通过将抑制剂与目前正在开发的MDM2化合物相结合，潜在的治疗将使CDK4/6抑制剂(一些用于某些乳腺癌的药物)对黑色素瘤有效。利用小鼠模型中黑色素瘤患者的异种移植物，Vilgelm和他的同事首先发现了CDK4/6耐药的分子机制，然后测试了联合治疗是否会逆转这一过程。他们报道了各种小鼠模型和人类肿瘤切片培养试验中的肿瘤消退。

这项研究发表在8月14日的《科学转化医学》杂志上。

英格拉姆癌症研究教授里士满说：“超过40%的黑色素瘤肿瘤显示CDKN2A缺失或突变，CDKN2A是一种调节CDK4/6和MDM2以控制细胞周期的基因。

虽然CDK4/6的激活是黑色素瘤发展的关键机制，但抑制剂和黑色素瘤的作用与乳腺癌不同。维尔格姆和他的同事试图理解为什么。他们发现黑色素瘤细胞系中特异性蛋白p21的缺乏可能是原因。

MDM2拮抗剂稳定肿瘤抑制因子p53并诱导p21的表达，p21作为细胞周期进程的调节因子并抵消对CDK4/6抑制剂的抗性。

“MDM2抑制剂需要功能性p53才能发挥作用，”Vilgelm说。“在许多类型的癌症中，p53会发生突变或缺失，而肿瘤抑制基因的缺失会使肿瘤进展。然而，在黑色素瘤中，p53突变相对罕见。因此，MDM2和CDK4/6抑制剂的联合治疗可能使大量黑色素瘤患者受益。”

因此，MDM2和CDK4/6抑制剂的联合治疗可能仅对p53和RB野生型黑色素瘤患者有益，她说。

虽然近年来黑色素瘤有了有效的治疗方法，尤其是免疫治疗，但近一半的黑色素瘤患者对免疫治疗没有反应。患者往往对靶向治疗产生耐药性，一旦出现耐药性，就需要二线治疗。

Vilgelm说：“我认为这是一种很好的潜在的二线治疗方法，适用于p53和RB野生型肿瘤的黑色素瘤患者，他们对免疫治疗或其他靶向治疗没有反应或耐药。“我认为这种组合在黑色素瘤的遗传学上确实有意义。”

Richmond说：“我们发现CDK4/6抑制剂和MDM2抑制剂的联合应用可以克服黑色素瘤的这种遗传因素，即CDKN21的突变或丢失，这是非常有希望的，应该在临床试验中进一步检验。

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