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淋巴系统的发育依赖于一种特定的蛋白质-生长因子VEGFC

导读胚胎发育时,各种蛋白质和酶会引发一系列生化反应。淋巴系统的发育依赖于一种特定的蛋白质——生长因子VEGF-C,蛋白质要具有生物活性并启动...

胚胎发育时,各种蛋白质和酶会引发一系列生化反应。淋巴系统的发育依赖于一种特定的蛋白质——生长因子VEGF-C,蛋白质要具有生物活性并启动下游信号转导事件,必须首先经过加工步骤。然而,到目前为止,尚不清楚血管内皮生长因子-C激活所需的基本因子是如何和在哪里聚集的,以及哪些细胞类型在发育过程中提供了这些单独的因子。

利用斑马鱼模型,一个国际研究团队获得了新的见解,以了解胚胎中血管内皮生长因子-C信号通路的主角如何相互作用,以及在哪个位点相互作用,从而实现适当的淋巴系统发育。研究人员已经确定了结缔组织中的特殊细胞,它们产生重要的蛋白质血管内皮生长因子-C本身和两种蛋白质加工酶,可以激活胚胎特定部位的血管内皮生长因子-C蛋白质。对于其中一种蛋白质,以前完全不知道它有这种功能。

研究结果不仅为淋巴系统的发展提供了基本的新见解,也与人类疾病有关。如果人类的信号通路失控,就会形成遗传性淋巴水肿。而且,癌细胞可以利用淋巴管进行转移。Andreas van Impel说:“如果证明人类体内有相当数量的成纤维细胞,我们的发现可能会影响未来治疗各种淋巴相关疾病的方法。该研究已发表在《自然通讯》杂志上。

背景和方法:

全世界大约有1000名研究人员研究斑马鱼。这些鱼适合研究物体是如何发育的——包括骨骼、血管和淋巴系统。随着鱼胚胎在子宫外发育,并在几天内变得透明,研究人员可以准确地监测发育变化,并确定与人类的联系。

在他们目前的研究中,研究人员研究了对淋巴管生长很重要的蛋白质血管内皮生长因子-C。为了使其具有生物活性,必须对其进行加工,这意味着需要切断部分蛋白质。只有在两个所谓的前结构域被去除后,血管内皮生长因子-C才能结合并激活其受体。处理蛋白质的酶被称为蛋白酶。在他们的研究中,研究人员检查了分泌型蛋白酶ADAMTS3和ADAMTS14在VEGF-C激活过程中的作用。

利用最新的共聚焦显微镜,研究人员发现,由于基因突变而缺乏两种蛋白酶的胚胎无法形成淋巴管——这导致研究人员得出结论,血管内皮生长因子-C不仅可以被ADAMTS3加工,还可以被相关的蛋白酶ADAMTS14加工。

研究人员不仅在斑马鱼蛋白中发现了这一点,在人类细胞培养系统的实验中也发现了这一点。该研究的主要作者王说:“我们的观察表明,ADAMTS14蛋白的这种能力可以通过进化来维持。”王在明斯特大学CIM-研究生院攻读博士学位。该学院是“细胞动力学与成像”研究重点的一部分。

在细胞移植实验中,研究人员可以证明一些神经元结构和成纤维细胞代表了蛋白酶和血管内皮生长因子-C蛋白的细胞来源。“激活胚胎这些位置的VEGF-C蛋白足以触发淋巴管的正常发育,这再次表明了这种细胞群在调节淋巴管生成中的重要性,”Andreas van Impel说。

研究人员计划进行进一步的研究,以发现ADAMTS14的活性如何与哺乳动物淋巴系统的发育和维持有关。研究团队负责人Stephen shulte-Merck教授表示:“由于ADAMTS3蛋白酶的突变会导致人类疾病,因此可以合理地认为ADAMTS14也是人类综合征的候选基因。”此外,研究人员希望评估在小鼠和人类中是否有类似的成纤维细胞群,它们也合成全部或至少部分蛋白质。这些蛋白质在加工过程中起着核心作用,因此它们控制着血管内皮生长因子- C信号通路。

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