非编码RNA可能在心血管疾病中起关键作用

动脉粥样硬化的特征是炎症细胞的积聚，使动脉变窄到胸痛和肌肉无力的程度。严重时会导致病变、动脉内部破裂甚至冠状动脉血栓形成。研究人员了解动脉粥样硬化如何发生和发展的一种方法是观察长非编码RNA(lncRNA)，它不能被翻译成蛋白质，可能在细胞调节和疾病进展中起着不可或缺的作用，但它的作用是不可或缺的。利用动脉粥样硬化高风险的转基因小鼠，布里格姆和妇女医院的研究团队鉴定并鉴定了巨噬细胞相关的动脉粥样硬化lncRNA序列(MAARS)，该序列在动脉粥样硬化斑块的巨噬细胞中特别表达，并有助于疾病的发展。研究结果发表在《自然交流》上。

“我们假设lncRNA的作用未知，有些可能在动脉粥样硬化过程中在血管壁中高度表达，”Mark Feinberg，医学博士，资深作者，布莱盖心血管内科成员说。“我们想确定这些参与者是谁，他们在做什么，以及我们如何理解他们的功能，从而为未来的治疗机会奠定基础。”

范伯格和他的同事们使用易患动脉粥样硬化的转基因小鼠，并将其置于高胆固醇饮食中，从而将它们的胆固醇从正常水平(约200单位)增加到500-1000单位。这些小鼠在高胆固醇饮食中观察了12周，然后在正常饮食中，它们的胆固醇水平恢复正常。研究人员分离了这些小鼠血管壁的最内层，并将样本送去进行核糖核酸测序，以确定lncRNA的存在。

目前，lncRNA名单中有MAARS，其对巨噬细胞的特异性和表达模式引起了研究者的兴趣。在最初的12周，随着小鼠动脉粥样硬化的发展，MAARS的出现增加了270倍。一旦喂以正常饮食，MAARS的表达从其高表达水平下降了60%。通过减少巨噬细胞的死亡和增加从这些损伤中释放的内吞作用(去除死亡细胞碎片)，靶向中断MAARS功能可以将动脉粥样硬化损伤的形成减少52%。这些影响在很大程度上与循环胆固醇的影响无关。

研究人员发现了MAARS和一种叫做HuR的RNA结合蛋白之间的重要关系。MAARS与血管壁中的HuR相互作用，HuR在细胞死亡中起关键作用。如果有意抑制MAARS，HuR从细胞核释放到细胞质，巨噬细胞继续清理。这一系列事件导致更活跃的巨噬细胞能够清除动脉粥样硬化产生的更多斑块和碎片。

范伯格说：“lncRNA在心血管疾病中起着非常重要的作用。”“我们不知道我们会发现什么，但最终我们确定了lncRNA，它在巨噬细胞和可能具有治疗潜力的途径中起着关键作用。我们正在探索旧信号路径中的新参与者。这太令人兴奋了。给这个研究领域增加更多的细微差别，因为这意味着在未来的研究中将有更多的工作要做。”

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