现有化合物有望减少亨廷顿舞蹈症的进展

目前还没有治疗方法可以阻止亨廷顿氏病(HD)的进展，HD是一种致命的遗传性疾病，会慢慢剥夺患者的身心能力。现在，加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现，先前测试的糖尿病现有化合物为缓解HD及其症状提供了希望。

这项研究发表在2015年12月7日的在线杂志《自然医学》上。

“我们对这种化合物的临床前试验(KD3010)感到非常兴奋，”加州大学圣地亚哥医学院儿科、细胞和分子医学及神经科学教授Albert La Spada医学博士说。“它能改善运动功能，降低亨廷顿氏病小鼠模型中的神经和存活率，并降低人类HD干细胞产生的神经元毒性。”

根据La Spada的说法，这些研究的结果特别值得注意，因为2006年由一家现已倒闭的生物技术公司进行的Ib期糖尿病临床试验的参与者对这种药物耐受性良好。

“我们在临床试验中使用了FDA批准用于人类的药物。没有产生任何明显的副作用。这意味着它具有良好的安全性，因此它很可能比化合物更快地进入亨廷顿氏病患者体内。这项测试还没有在人体上测试过。这一点非常重要，因为现在只有零可以改变这种破坏性疾病的进展。”

La Spada发现，这种药物在HD中的潜力是基于十多年来对该疾病潜在分子病理学的研究。大部分工作集中在错误折叠的蛋白质上，这种蛋白质被认为是HD和其他神经退行性疾病的罪魁祸首。

在HD中，亨廷顿蛋白(htt)基因的遗传突变导致部分中枢神经系统细胞中错误折叠的htt蛋白堆积，从而导致不自觉的运动控制、认知能力下降和心理问题的进行性恶化。大约3万美国人患有HD，超过20万人有遗传这种疾病的风险。

加州大学圣地亚哥分校医学院儿科遗传系主任拉斯帕达目前正在与其他HD研究人员就临床试验设计进行谈判，希望在18个月内进行KD3010试验。

多年来，La Spada和他的实验室一直试图阐明突变型htt基因触发的细胞步骤，希望能充分理解基因突变是如何导致HD脑中神经细胞逐渐分解的。

在2006年的一项重大发现中，La Spada等人发现突变的htt基因会干扰PGC-1的功能，该蛋白是一种调节蛋白，也是细胞能量工厂中线粒体生产和运行的核心。“通过破坏这种功能，突变的htt基因降低了神经细胞存活所需的能量功能，”La Spada说。

2012年，他拓展了PGC-1在HD中的作用，发现其破坏也破坏了健康脑细胞降解受损分子的能力。La Spada说，这导致了有问题的错误折叠蛋白质的积累，这是亨廷顿的象征。相反，他发现HD小鼠PGC-1水平的升高几乎消除了错误折叠的蛋白质，挽救了HD小鼠的神经系统疾病和神经。

在他的最新研究中，La Spada通过评估依赖于PGC-1功能的一些关键转录因子，深入研究了PGC-1活性的降低。La Spada及其同事指出，HD小鼠脑内过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)之一与htt蛋白发生物理相互作用，其功能在HD神经细胞中受到极大破坏。PPAR 已在骨骼肌中得到广泛研究，并发现PPAR可以增强体力活动。La Spada说：“我们知道PPAR更多地在大脑中表达，我们开始怀疑它可能对大脑功能很重要。

研究人员培育了具有PPAR突变体的小鼠，这些突变体可以被关闭，从而减少神经细胞中错误折叠蛋白质的能量产生和降解。“这些老鼠出现了非常严重的亨廷顿氏病症状，”拉斯帕达说。"这表明需要PPAR来保证神经元的最佳效果."

大约在同一时间，La Spada开始意识到一种药物——KD 3010——是十年前开发的，并在糖尿病试验中进行了测试，这将增加PPAR的活性。去年，La Spada的团队合成了这种化合物，并开始在高清鼠标中进行测试。“我们已经看到神经退行性疾病的显著改善，”他说。“它的寿命也延长了16%。”

在细胞水平上，La Spada表示，这种药物可以提高线粒体能量的产生，帮助小鼠摆脱错误折叠的蛋白质。因为错误折叠的蛋白质也是阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经退行性疾病的基础，La Spada希望如果在HD中成功，该化合物也可以在其他相关神经疾病中进行测试。

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