控制横纹肌肉瘤细胞特性为可能的治疗提供线索
圣裘德儿童研究医院的科学家们已经揭示了肿瘤抑制基因PTEN如何在小儿横纹肌肉瘤中发挥比以前认识的更重要的作用。该研究突出了一种可能的新治疗方法。该研究今天发表在Nature Communications 上。
在这项研究中,研究人员表明,PTEN表达的降低会使肿瘤更具侵袭性。这项工作还表明,PTEN控制转录因子,如 PAX7,以控制横纹肌肉瘤细胞的身份。研究结果还表明,PAX7 的缺失与肿瘤细胞死亡有关,表明该蛋白质是潜在的治疗靶点。
横纹肌肉瘤是一种类似于骨骼肌的软组织癌症。它是儿童中最常见的软组织肉瘤类型。大多数横纹肌肉瘤病例发生在 10 岁以下的儿童中,有些儿童甚至天生就有。
横纹肌肉瘤要么具有与 PAX3-FOXO1 或 PAX7-FOXO1 融合的癌蛋白(当两个基因异常结合并产生有问题的蛋白质时),要么融合阴性。融合阴性横纹肌肉瘤具有遗传多样性,测序未发现特定的驱动突变。
“我们从根本上对正常发育过程如何被劫持以引发儿童癌症感兴趣,”通讯作者、圣裘德肿瘤学系医学博士、博士说。“通过在我们的小鼠模型中敲除Pten,我们产生了肿瘤,通过引入这种跨越大多数肿瘤的异常,更忠实地再现了儿童患的横纹肌肉瘤。”
转录因子作为治疗的弱点
通过查看甲基化数据,某些基因表达了多少(或很少),其他人的研究发现肿瘤抑制基因PTEN 的表达降低在融合阴性横纹肌肉瘤中很常见。
“当我们查看野生型模型的肿瘤细胞时,我们发现 PTEN 主要位于细胞核中,这不是我们预期的位置,”Hatley 说。“这向我们表明 PTEN 有助于转录控制和基因调控。”
Hatley 和他的团队专注于 PTEN 与两个转录因子——DBX1 和 PAX7 之间的关系。研究人员发现 DBX1 的高表达,这在以前从未与癌症有关。他们还发现 PAX7 的高表达,它在正常骨骼肌发育中发挥着已知的作用。他们表明 PAX7 参与调节和激活 DBX1。
研究人员发现,用Pten删除Pax7会改变细胞的身份、细胞如何知道它是什么以及如何表现。科学家观察到从骨骼肌到平滑肌的细胞变化。
研究结果表明,除了导致更具侵袭性的肿瘤的 PTEN 缺失外,增强 PAX7 表达 PTEN 缺失维持横纹肌肉瘤细胞特性。
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