甲基乙二醛解毒缺陷导致精神分裂症样行为异常

甲基乙二醛 (MG) 是一种高度反应性的 α-酮醛，作为糖酵解途径的副产物内源性形成。MG 在高血糖、葡萄糖代谢受损或氧化应激条件下积累。过量的 MG 形成会导致线粒体损伤和活性氧 (ROS) 的产生，从而进一步增加氧化应激。由于 MG 与蛋白质、DNA 和其他生物分子反应，它还导致晚期糖基化终产物 (AGEs) 的形成，这可以通过与 AGE 受体 (RAGE) 结合诱导异常炎症。为了去除有毒的 MG，各种解毒系统在体内协同工作，包括使用乙二醛酶 1 (GLO1) 和 GLO2 酶促降解 MG 的乙二醛酶系统，以及使用维生素 B6 (VB6) 的 MG 清除系统。

精神分裂症是一种异质性精神障碍，其特征在于阳性症状，如幻觉和妄想，阴性症状，如快感缺乏和情绪平缓，以及认知障碍。我们已经报道了几名精神分裂症患者在 GLO1 中具有新的杂合移码和单核苷酸变异 (SNV)，导致酶活性降低。此外，我们已经报道精神分裂症患者外周血中的 VB6(吡哆醛)水平显着低于健康对照组。超过 35% 的精神分裂症患者的 VB6 水平较低(临床定义为男性：< 6 ng/ml，女性：< 4 ng/ml)。然而，MG解毒缺陷对体内精神分裂症病理生理学的影响仍不清楚。

在这项研究中，我们通过喂养 Glo1 基因敲除小鼠缺乏 VB6 的饮食 (KO/VB6(-)) 创建了一种新的 MG 解毒缺陷小鼠模型，并评估了受损的 MG 解毒系统对脑功能的影响。KO/VB6(-) 小鼠在 PFC、海马和纹状体中积累了 MG，并显示出行为缺陷，如社交互动和认知记忆障碍以及 PPI 测试中的感觉运动缺陷。此外，我们通过 RNA 测序和加权基因共表达网络分析 (WGCNA)，在 KO/VB6(-) 小鼠的 PFC 中发现了与线粒体功能相关的异常基因表达。最后，我们证明了线粒体呼吸功能异常，随后在 PFC 中 KO/VB6(-) 小鼠的 PFC 中增强了氧化应激。

这是第一份表明 MG 解毒缺陷与精神分裂症的发展有关的报告。考虑到本研究揭示的分子机制，预防氧化应激的抗氧化剂和补充 VB6 可能是治疗 MG 解毒缺陷、GLO1 功能障碍和 VB6 缺乏症患者的有效新治疗策略。

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