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CARs上较短的连接子可能会扩大急性白血病患者的使用范围

费城-当Penn Medicine的研究人员发现许多针对CD22抗原的经研究性嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法治疗的B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)患者无反应时,他们又回到了画图上。董事会确定原因。他们发现,就所谓的单链可变片段的长度而言,少得多的东西-单链可变片段的连接体桥接了受体的两半,从而使CAR T细胞能够锁定并攻击肿瘤细胞。

这项发现今天在线发表在《自然医学》上。

共同发表的论文的前共同作者,墨西哥大学佩雷尔曼医学院血液肿瘤学助理医学教授马尔科•鲁埃拉(Marco Ruella)医师表示:“几种氨基酸的微小差异会对患者产生巨大的影响。”宾夕法尼亚州和淋巴瘤计划的科学总监。“当我们从连接子上剪下15个氨基酸时,CAR的两半粘贴在一起并预激活了CAR T细胞。”

抗CD19-CAR T细胞(Kymriah™)是由宾夕法尼亚大学与诺华公司合作开发的,目前已获得食品和药物管理局的批准,可用于治疗患有复发/难治性ALL的儿童和年轻人。但是,长期随访表明,通常在白血病细胞失去CD19抗原表达并逃避新的免疫系统时,才有相当一部分患者最终实现了复发。宾夕法尼亚州和其他地区的研究人员已经为这类患者开发了第二种方法:靶向CD22抗原的CAR T细胞(也存在于B细胞上)。

在费城宾夕法尼亚州儿童医院进行的两项临床先导研究对6例儿童和3例难治性/复发性ALL患者进行了CAR-22 T细胞治疗,结果显示总体临床反应较差。令人惊讶的是,这些发现与国家癌症研究所(NCI)进行的类似试验的阳性结果不一致。因此,研究小组进一步研究,发现两种处理之间的唯一区别是单链可变片段的长度。NCI CAR的长度为5个氨基酸,而Penn / CHOP试验CAR的长度为20个氨基酸。

Penn团队与诺华合作,然后构建了一个新的基于41BB的CAR-22 T细胞,该细胞具有较短的接头,并将其与先前的CAR在小鼠和人类细胞研究中进行了比较。41BB和CD28是CAR T细胞活化和存活所需要的不同的共刺激信号。他们表明,CAR结构上较短的接头实际上在预激活CAR T细胞方面更成功,因此它们对B细胞的反应和随后的抗肿瘤活性得到改善。研究人员通常认为,当T细胞在看到其靶标之前被预先激活时,它们很容易耗尽。

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