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抗抑郁药氯胺酮对人NMDA受体作用的结构基础

在《自然》杂志发表的一项研究中,来自中国科学院脑科学与智能技术卓越中心神经科学研究所朱树佳博士实验室的研究人员与上海脑科学研究所罗成博士团队合作。 CAS 的《本草》揭示了抗抑郁药氯胺酮对人 N-甲基-d-天冬氨酸 (NMDA) 受体的作用的结构基础。这一发现提供了氯胺酮结合和作用于人类 NMDA 受体的结构基础,并为未来开发基于氯胺酮的抗抑郁药铺平了道路。

氯胺酮是一种速效新型抗抑郁药,可以快速减轻抑郁症的核心症状,对难治性抑郁症患者仍然有效。这一发现是抗抑郁药领域最重要的突破。然而,氯胺酮可引起严重的拟精神病副作用,如解离作用,并且还具有作为消遣性药物的滥用潜力,这限制了其临床应用。因此,对开发具有较少副作用的速效抗抑郁药的科学和临床兴趣越来越大。

以往的研究表明,氯胺酮作为大脑中重要的谷氨酸门控离子通道NMDA受体的孔阻滞剂,可以抑制NMDA受体在突触后膜上的通道活性,从而调节突触可塑性,进一步挽救应激诱导的神经元。皮质和海马体的脊柱损失。因此,阐明氯胺酮在NMDA受体上的结合位点和氯胺酮作用于NMDA受体的结构基础对于开发氯胺酮类抗抑郁药具有重要意义。

在这项研究中,研究人员确定了与氯胺酮复合的人 GluN1-GluN2A NMDA 受体的冷冻电镜结构,并在 NMDA 受体的跨膜结构域中发现了氯胺酮的电子密度图。

结果证实氯胺酮的结合袋位于通道门和选择性过滤器之间的中央前庭中。前庭由疏水性缬氨酸(GluN1 亚基中的 V644)和亮氨酸(GluN2A 亚基中的 L642)形成,而前庭的顶部和底部分别由极性苏氨酸和天冬酰胺形成。

为了更深入地了解氯胺酮与前庭周围残基之间的相互作用,他们进行了分子动力学模拟以计算氯胺酮在结合位点的运动。

结果表明,GluN2A中的L642通过疏水相互作用对氯胺酮结合过程中的相对结合能贡献最大,而GluN1中的N616与底部三种天冬酰胺中的氯胺酮形成氢键。GluN2A 中的 L642 和 GluN1 中的 N616 这两个氨基酸被鉴定为分别与氯胺酮形成疏水相互作用和氢键的关键残基。此外,这两个关键残基的突变导致氯胺酮阻断 NMDA 受体通道活性的效力降低。

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