根据2021 年 7 月 20 日发表在Molecular Cell上的一项研究，研究人员揭示了对急性髓性白血病 (AML) 如何发展和进展的新见解。他们描述了 AML 细胞调节癌症相关蛋白突变 IDH2 以增加血癌细胞的积累——该疾病的一个显着特征。这种对 AML 中 IDH2 相关机制的深入理解将使医生能够更好地了解当前的 IDH2 靶向药物如何最终改善 AML 患者的治疗。
AML 是一种血细胞癌症，当未成熟的白细胞(通常会抵抗感染的细胞)获得某些基因突变，导致它们快速繁殖并在骨髓和血液中形成时，就会发生这种癌症。它是成人中最常见的急性白血病，如果不治疗，通常会迅速恶化。
这种癌症可能是由基因突变驱动的，导致产生与癌症相关的突变蛋白，如突变 IDH2 和 IDH1。正常的 IDH 蛋白在细胞代谢中很重要，并在食物分子分解产生能量中发挥作用。在 AML 细胞中发现的 IDH 蛋白的突变形式具有制造称为 2-HG 的致癌分子的额外功能。2-HG 阻止白细胞的成熟，从而推动白血病的发展。
虽然 2-HG 可以促进癌症的发展，但在高浓度下它会产生毒性，杀死癌细胞。芝加哥大学医学综合癌症中心的研究人员与合作者有兴趣了解突变 IDH2 如何驱动 AML 的发展，以及白血病细胞如何能够调节 2-HG 的产生以促进扩散并避免细胞死亡。
由医学教授 Jing Chen 博士领导的研究小组发现，AML 细胞能够修饰突变的 IDH2 并调节其活性，从而控制其产生的 2-HG 的数量。他们确定了 2-HG 浓度的阈值，使其能够从致癌剂转变为杀癌剂。
使用人类 AML 细胞，他们发现突变的 IDH2 由一个称为 FLT3 的主调节器控制，它可以通过修饰过程激活和失活蛋白质。该团队定义了 FLT3 引发的一系列导致突变 IDH2 发生化学修饰(称为乙酰化)的事件，并发现这种类型的修饰会阻断其活性并减少细胞中 2-HG 的数量，从而使 AML 避开细胞死亡。
“我们的研究表明，不同细胞内浓度的 2-HG 与关键细胞功能相关，这可能意味着癌细胞的生死，”陈说。“我们还阐明了 AML 中蛋白质变体、突变 IDH1 和突变 IDH2 的不同调节机制。对 IDH 突变蛋白驱动的 AML 的透彻理解使我们能够更好地了解 AML 靶向疗法的作用机制。”
AML 的治疗包括化学疗法、放射疗法和专门针对 AML 蛋白质驱动因子的药物。事
标签： 急性髓系白血病
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