制造一个人脑需要许多细胞。器官不仅包含大量的神经元(数百亿)，而且神经元类型的多样性也令人印象深刻。近年来，科学家们一直在开发一份这些细胞类型的列表——这些信息对于理解大脑如何工作至关重要。洛克菲勒科学家的一项新研究促成了这项工作。他描述了一种新的方法，以无与伦比的准确性来表征神经元及其基因表达模式。
这项发表在eLife上的研究表明，即使是一些研究得最好的神经元类型也仍然有秘密。科学家已经表明，特定细胞类型表达的基因在不同物种和个体之间可能会有所不同。此外，他们认为了解这些分子差异可能有助于识别脑部疾病的细胞异常。
基因精灵
老鼠的大脑不同于人类的大脑——这是毫无争议的。然而，当涉及到神经系统中的这些细胞时，要解决差异就没那么简单了。例如，颗粒细胞存在于小鼠和人脑的小脑区域。在显微镜下，颗粒细胞看起来大致相同，无论它来自哪种动物。
但事实证明，这似乎具有欺骗性。
詹姆斯玛丽莲西蒙斯教授和纳撒尼尔海因茨怀疑不同物种的神经元在细微但重要的方面有所不同。为了确定这种差异，他的实验室开始确定哪些基因在小鼠和人类大脑的小脑神经元中表达。
为了改进现有技术，研究助理Xioa Xu利用细胞特异性抗体，对证据充分的神经亚型(浦肯野细胞、颗粒细胞和篮子细胞)的细胞核进行了纯化，并对其表达的基因进行了分析。为了验证这些结果，研究人员Elitsa Stoyanova使用了一种叫做ATAC-seq的技术，这是另一种确定特定细胞中哪些基因被开启的方法。
利用这些方法，研究人员发现人类神经元表达了数百种老鼠神经元不表达的基因。海因茨将这种差异归因于影响基因调控的进化变化。
神经元表达的基因决定了细胞如何对刺激做出反应，如何受到疾病的影响，以及如何对药物做出反应。因此，海因茨说，基因调控的任何差异都会对使用啮齿动物模型研究人类脑部疾病的研究人员产生重大影响。
“你不能假设当你进行跨物种实验时，结果会是一样的，”他说。“在很多情况下，他们会，但在某些情况下，他们不会。”
从大脑到大脑的变化
除了研究不同物种之间的遗传差异，研究人员还研究了一个人一生中可能发生的变化。他们发现，年龄较大的神经元比不同年龄的神经元表达不同比例的基因。然而，海因茨澄清说，细胞并不总是以相同的速度老化。
“当我们根据年龄绘制基因表达的变化时，我们观察到一些个体的细胞在生物学上比他们的年龄更老，”他说因为年龄是人类退行性疾病的决定性因素，这些看似衰老的细胞可能更容易患病。"
研究人员发现，衰老并不是影响基因表达的唯一因素。在一些大脑中，他们观察到了由一些未知变量引起的明显的遗传偏差——可能是脑部疾病，也可能是其他因素。需要更多的研究来确定这种基因表达变化的基础。然而，海因茨说，他的团队能够充分观察到这些变化，这让他感到鼓舞。
“这告诉我们，我们可以在分子水平上检测变化，这在影响大脑特定细胞类型的疾病背景下可能很重要，”他说。
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