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科学家发现参与斑块产生的γ-分泌酶的早期组装

由 Wim Annaert (VIB-KU Leuven) 领导的一个研究小组发现了 γ-分泌酶的早期组装,这是一种与许多细胞过程相关的蛋白质复合物,包括阿尔茨海默病的发展。

第一步,形成两个二聚体亚复合物,它们独立地离开内质网,然后才组装成四亚基复合物。这种“扣上”机制被认为可以防止过早组装和活动。这些新见解非常相关,因为 γ-分泌酶是阿尔茨海默氏症和其他疾病的重要潜在治疗靶点。

参与斑块产生的酶复合物

γ-分泌酶最为人所知的是切割淀粉样前体蛋白的酶,产生一种称为淀粉样蛋白 β 的小肽,这是阿尔茨海默病患者大脑中斑块的主要成分。自从发现其对疾病的影响以来,γ-分泌酶已被研究和测试为潜在的治疗靶点,但它在体内的作用远比产生淀粉样蛋白广泛得多。

我们现在知道,γ-分泌酶是由四种成分组成的复合物,其中两种成分具有多个同源物,从而产生具有不同亚细胞分布的多种复合物,为底物选择性提供了基础。所有四种 γ 分泌酶成分都是跨膜蛋白,它们共同翻译插入内质网 (ER)。但是直到现在,这四个亚基如何组装在如此稳定的酶复合物中仍然未知。

解剖装配线

VIB-KU Leuven 脑与疾病研究中心的 Annaert 实验室专门从事膜运输,并且在研究 γ-分泌酶复合物方面有着悠久的记录。通过结合生物化学和高分辨率成像,他们现在已经发现了 γ-分泌酶组装过程的早期步骤。

为了剖析组装步骤,我们使用了加州大学伯克利分校的 Randy Schekman(他于 2013 年获得诺贝尔医学奖)开发的方法,我们与他合作完成了这项工作。这种方法揭示了实际上在 ER 中形成了四个亚基中的两个的二聚体,从而防止了单个亚基的过早分解。这些二聚体仅在此后不久,在 ER 出口和它们过渡到高尔基体复合物之间才完全组装成 γ-分泌酶复合物。”

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