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抗体与药物组合旨在与罕见的血液癌作斗争

导读白血病使骨髓的造血或造血细胞癌变弱。现在,东京医科牙科大学(TMDU)的研究人员描述了一种针对慢性粒细胞单核细胞白血病(CMML)的巧妙策略,

白血病使骨髓的造血或造血细胞癌变弱。现在,东京医科牙科大学(TMDU)的研究人员描述了一种针对慢性粒细胞单核细胞白血病(CMML)的巧妙策略,其中抗体-药物偶联物(ADC)包含与选择性靶向特定细胞系的抗体连接的细胞毒性药物有效载荷,可有效阻断恶性肿瘤源细胞增殖。

造血干细胞和祖细胞(HSPC)不断分化成整个血细胞,在普通人中每天多达5000亿。CMML是由HSPC中的基因突变产生的,其特征是外周血和骨髓中单核细胞和未成熟异常细胞的增加。这种造血功能障碍会导致顽固性贫血,感染和出血性疾病。人干细胞移植是唯一已确立的治疗方法,但这需要进行侵入性预处理,并且存在移植物抗宿主病(GvHD)和顽固性感染的风险,尤其是在受影响的老年人群中。常规药物可诱导缓解并减轻肿瘤负荷,但在无反应性和致命性骨髓抑制之间会有所波动。

HSPC具有多种功能,可以补充所有类型的血细胞,并且可以自我更新。似乎以它们为靶标将是解决癌症和其他免疫疾病的一种方法,但这也会破坏正常细胞系,导致红细胞缺乏症,引起贫血和白细胞功能障碍,增加感染的风险。因此,希望鉴定并特异性靶向单能祖细胞,即“致力于”产生特定细胞系的细胞。

第一作者Yuta Izumi解释说:“我们早先已经确定了表达单核细胞标记CD64的单核细胞祖细胞和前单核细胞。“我们开发了一种将抗CD64抗体与细胞毒性剂二聚吡咯并苯并二氮杂(dPBD)结合在一起的ADC,它诱导人类单核细胞限制性祖细胞的增殖,但不会诱导稳定的成熟单核细胞的凋亡。”

共同第一作者金山雅志详细阐述了这一点,“我们发现抗CD64-dPBD在源自患者的CMML异种移植实验小鼠模型中杀死了正在增殖的单核细胞白血病细胞,并阻止了它们从骨髓祖细胞中产生。此外,其他类型的造血细胞包括HSPC ,中性粒细胞,淋巴细胞和血小板不受影响。此外,通过消除单核细胞的来源,我们的ADC消除了肿瘤相关的巨噬细胞,并显着减少了携带实体瘤的人源化小鼠的肿瘤大小。”

高级作者Toshiaki Ohteki说:“通过我们的双管ADC策略选择性地靶向增殖的单核细胞祖细胞和白血病细胞,对其他细胞谱系的附带损害最小。”“因此,它是针对单核细胞白血病,实体瘤以及与单核细胞相关的炎性和自身免疫性疾病的非常有前途的治疗工具。”

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