靶向不可成药蛋白质的 mRNA 来对抗帕金森病

佛罗里达州斯克里普斯研究所的研究人员开发了一种新方法，通过靶向形成 α-突触核蛋白的 mRNA 来抵消 α-突触核蛋白水平。该策略通过解决神经退行性疾病的潜在治疗方法打开了许多研究大门。

在PNAS发表的一篇论文“通过用核糖核酸酶靶向嵌合体靶向其结构 mRNA 来降低本质上无序的蛋白质α-突触核蛋白水平”中，该团队介绍了 Synucleozid-2.0 和 Syn-RiboTAC，这是一种 mRNA 结合和降解二重奏，允许通过靶向编码 mRNA 来调节高度不可成药的蛋白质 α-突触核蛋白。

神经退行性疾病，尤其是帕金森病 (PD)，由于难以靶向特定蛋白质(如 α-突触核蛋白)，而这些蛋白质的水平随着疾病进展而增加，因此带来了重大的治疗挑战。

传统方法(例如抗体或反义寡核苷酸)在靶向本质上无序的蛋白质(如 α-突触核蛋白)时受到限制，因为它们缺乏稳定的三维结构、典型的小分子结合位点或口袋，而这些通常是药物化合物的常规靶点。

通过创建一种在形成蛋白质之前靶向编码 mRNA 结构的方法，研究人员创建了一种工具，可以通过限制其初始生产水平来绕过靶向完全形成的蛋白质的困难。

在 PD 患者来源的神经元中，Syn-RiboTAC 间接恢复了大约一半失调基因的表达。α-突触核蛋白水平的降低可能允许恢复一些因其异常积累而破坏的失调基因。α-突触核蛋白减少的下游效应还可以减轻细胞应激，使细胞恢复正常功能和基因表达模式。

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