2月25日抗肿瘤药物促进小鼠体重减轻

陕西西北农林科技大学的吴江伟及其同事于2 月 24 日在开放获取期刊《公共科学图书馆生物学》上发表的一项新研究表明，一种抗肿瘤药物通过激活天然的饥饿抑制途径来促进低剂量小鼠的体重减轻， 中国。该结果为开发抗肥胖治疗提供了一条有希望的新途径。

生长分化因子 15 (GDF15) 是一种激素，可响应包括压力在内的各种刺激而循环。以前的工作表明，GDF15 的升高会导致体重下降，而抑制它会导致肥胖。

为了寻找可以增加 GDF15 产量的药物，作者求助于“连接图”，这是一个人类细胞对药物暴露作出反应的基因表达谱数据库。他们发现暴露于一种叫做喜树碱的药物的细胞增加了它们 GDF15 的表达。喜树碱来源于亚洲树喜树，是一种已知的 DNA 修复酶抑制剂(因此用作抗肿瘤药物)。

作者发现，在肥胖小鼠中，口服喜树碱可迅速提高血液中 GDF15 的水平，并且在 30 天的时间里，食物摄入量减少了约 12%，体重减少了约 11%。相比之下，在瘦小鼠中，喜树碱不会提高 GDF15，并且对食物摄入或体重都没有影响。

喜树碱的作用是 GDF15 特有的，而 GDF15 通过其称为 GFRAL 的受体发挥作用，研究小组表明，因为针对 GDF15 的抗体可以防止体重减轻，就像敲低 GFRAL 表达一样。

喜树碱已在抗癌试验中进行了研究，但由于安全问题最终被搁置。吴说，它作为抗肥胖药物的安全性尚未确定，但指出本研究中使用的剂量，如果扩大到人体，将是人体抗癌最低剂量的三十分之一试验。此外，抗肥胖机制似乎与抗癌机制不同，后者涉及阻断 DNA 修复酶拓扑异构酶的功能，并在低得多的药物浓度下发挥作用。

“我们相信我们的结果令人信服地表明喜树碱可能对肥胖及其相关的代谢紊乱有治疗益处，”吴说。“需要进一步研究来评估其在先进模型中的有效性和安全性，以增加转化影响。”

Wu 补充说：“在这项研究中，通过使用计算机药物筛选方法，我们发现喜树碱 (CPT)，一种先前由美国国家癌症研究所鉴定的抗肿瘤药物，是 GDF15 诱导剂。CPT 通过激活提高循环 GDF15通过肝脏 ISR 通路，这会激活后脑 AP 中的 GDF15 受体 GFRAL，从而抑制肥胖小鼠的食物摄入并降低体重。”

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