新发现的 DNA 修复机制指向癌症和神经退行性疾病的潜在治疗靶点

紧密盘绕在几乎每个人体细胞中的 DNA 每天都会遭受来自内部和外部的数千次侮辱和伤害，这就是为什么人体已经进化出多种修复 DNA 损伤的高效机制的原因。

“我们有完善的机制来修复 DNA 断裂，当这些机制失效时，我们最终会患上疾病。我们积累了基因组不稳定性，积累了突变，许多疾病的发生是因为细胞无法修复 DNA，”Raul Mostoslavsky 说, MD, Ph.D.，MGH 癌症中心的科学联合主任和哈佛医学院的 Laurel Schwartz 肿瘤学(医学)教授。

DNA 损伤修复是一把双刃剑：当它出错时，可能会导致癌症和退行性运动障碍等疾病，但它也可以被用来治疗多种形式的癌症，使用干扰 DNA 自我修复能力的药物，从而导致癌细胞停止复制并死亡。

以前对 DNA 修复机制的研究是使用生物化学家开发的用于纯化蛋白质的系统进行的，但这些系统的产量或“吞吐量”相对较低，Mostoslavsky 解释说。

“我们决定开发一种高通量检测方法，试图以更公正的方式识别修复因子。我们最终开发了一种独特的基于显微镜的自动系统来产生 DNA 损伤并收集这些类型的蛋白质的信息。损害，”他说。

与马德里国家癌症研究中心以及美国、加拿大和中国其他中心的共同研究人员一起，Mostoslavsky 及其在 MGH 和哈佛大学的同事开发了一种高度敏感的方法，用于可视化工作中的 DNA 修复机制。使用这项技术，他们已经确定了九种参与 DNA 修复的新蛋白质，这一发现可以帮助研究人员开发新的抗癌药物，以及提高现有疗法有效性的方法。

他们在《细胞报告》杂志上描述了他们的技术——高通量显微镜和机器学习的结合。

研究人员首先开发了一种高通量显微镜测试来分析蛋白质是如何被双链 DNA 断裂吸引或排除的。通过这个系统，他们生成了一个包含 384 个大部分未知因子的文库，并且能够确定当 DNA 损伤发生时，哪些蛋白质会被激活。

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