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2022年1月17日整理发布:JAK抑制剂的局限性是什么

导读2022年1月17日整理发布:类风湿关节炎(RA)的治疗中,需要早期识别疾病,并以达标治疗(T2T)为指导尽早开始改善病情抗风湿药(DMARDs)治疗。虽

2022年1月17日整理发布:类风湿关节炎(RA)的治疗中,需要早期识别疾病,并以达标治疗(T2T)为指导尽早开始改善病情抗风湿药(DMARDs)治疗。虽然最初的T2T未提及以某种特定的DMARDs开始治疗,但鉴于甲氨蝶呤(MTX)的疗效和安全性数据,国内外权威组织一致推荐MTX作为T2T的锚定药。

MTX具有限制关节损伤、减轻疼痛和疲劳,以及改善残疾等疗效,在RA临床治疗中占据重要地位。然而,数据显示,MTX治疗两年后,有至少三分之一的患者在未实现治疗目标的情况下停药,而这部分患者的治疗方案有待优化。

1月4日,期刊Autoimmun Rev.(影响因子9.754)发布综述,国外专家依据最近的数据表示,对于一些早期RA患者,甲氨蝶呤的疗效有限,且存在耐受性问题。新型治疗,例如JAK抑制剂或可改善这一治疗现状,但需要解决一些不良事件的风险问题。

甲氨蝶呤的局限性是什么?

与T2T最相关的局限性是MTX的早期不耐受和起效缓慢,对此,一般需要联用糖皮质激素(以下简称激素)实现快速缓解,并且根据患者的耐受情况优化药物剂量。不过,这些局限性仍降低了T2T的实现率。

对MTX单药或与csDMARDs、bDMARDs、JAK抑制剂联用的随机对照研究(RCT)进行meta分析,MTX 联用激素治疗的预估ACR50应答率为40.5%。然而,在临床实践中,MTX的有效性似乎较低,因为药物优化率远未达到理想中的标准。当MTX无法实现优化时,就难以严格控制疾病活动。在Emery等的报告中,MTX标准治疗下RA患者的缓解率≤30%。

研究者表示,不少早期RA患者要么因副作用而不得不停用MTX,要么因耐受不良而无法达到足够的治疗剂量来控制疾病活动。

对比MTX,JAK抑制剂疗效如何?

目前国内或国外批准用于RA的四种JAK抑制剂包括:托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼和filgotinib。与MTX相比,JAK抑制剂可能起效更快,从而增加了快速实现临床缓解的机会。同时,JAK抑制剂的半衰期很短,因而在出现副作用时可以立即停用。

基于RCT,在单药治疗中,四种JAK抑制剂较MTX在多个方面表现出更好的疗效,包括疾病活动度评分、残疾评估、患者报告结局和关节损伤。早期RA治疗6个月后,单用JAK抑制剂或MTX单药治疗实现关节保护的患者比例如图1。

JAK抑制剂的局限性是什么?

除了疗效之外,安全性同样是临床用药中十分关注的问题。JAK抑制剂相关不良反应主要是感染,以及心血管和恶性肿瘤事件。

与单药治疗相比,JAK抑制剂与csDMARDs联用的感染风险可能更高。与bDMARDs相比,JAK抑制剂等tsDMARDs的带状疱疹(HZ)再激活的风险更高。不过,重组HZ疫苗可有效地保护RA患者。此外,老年和联用激素是HZ再激活的主要危险因素,患者分层有助于减少HZ事件,更安全地使用tsDMARDs。

RA是一种慢性疾病,患者的心血管事件、高血压和恶性肿瘤的风险本就高于普通人群。同时,JAK抑制剂在心脏相关严重事件、恶性肿瘤、血栓和死亡方面的安全性问题仍有待验证。因此目前来看,JAK抑制剂的使用可能仅限于无心血管疾病或恶性肿瘤风险因素的RA患者。

此外,治疗选择必须要考虑费用问题。JAK抑制剂的治疗成本明显高于MTX,但JAK抑制剂的首个专利预计将于2025年到期。因此,更具经济性的JAK抑制剂仿制药或可在不久的未来面世。

综述中,研究者表示MTX 联用激素作为新时代DMARDs治疗早期RA具有局限性,指出DMARDs尽早启用、尽早起效时,治疗获益才能最大化,而延迟治疗会导致身体功能恶化和关节损伤增加。相比于MTX,新型治疗在疗效和耐受性方面具有潜在优势,但安全性有待考证,而且较为昂贵。

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