2022年1月12日整理发布：关于CKD患者血小板异常的综述

2022年1月12日整理发布：随着肾功能的下降，慢性肾脏病(CKD)患者的心血管功能和凝血功能都有较大改变。一方面，CKD 4-5期患者血管粥样硬化和血栓形成风险增高;另一方面，CKD 5期患者出血风险也会增高。造成以上2种截然不同、却又互相关联的风险增高与CKD患者的血小板异常有密切联系。

2021年11月，CJASN发表一篇关于CKD患者血小板异常的综述，总结了血小板异常情况的机制与应对方法。本文对其进行摘译，希望有助于医师对CKD患者(特别是4-5期)的血管粥样硬化、血栓以及出血风险的管理。

一、机制

1.普通人群

对普通人群而言，血小板在机体未受伤情况下，处于休眠状态，而在受伤情况下可以及时激活，形成血栓。在血管内皮未损伤时，血管内皮会分泌一氧化氮和前列腺环素，从而使血小板处于未激活的状态。

在血管损伤时，特别是内皮细胞损伤时，一方面，破损处的内皮细胞不再分泌一氧化氮和前列腺环素。另一方面，血小板会暴露于其他细胞(肌肉、皮肤等)或蛋白质(如胶原蛋白)中。此时这些细胞或蛋白质会激发血小板的粘附与聚集功能，例如产生血栓素A2、血小板整合素等。最终，在以上2种机制的共同作用下，会产生凝血酶，使血小板粘附、聚集并形成致密的纤维蛋白网络。

2.CKD患者

CKD患者血小板异常是与多种情况相关的，包括尿毒症毒素、透析、慢性炎症、内皮活化、血管完整性以及贫血等。总的来说，以上因素会对血小板的数量和功能产生影响。

① 血小板数量

对于未接受透析的CKD患者而言，他们的血小板数量并未有明显减少。然而，对于接受透析的患者而言，他们的血小板数量减少了约20%。这与血小板持续消耗相关或生成不足相关。持续消耗与透析密切相关，体外循环、暴露于透析膜都可能导致血小板聚集，而聚集后的血小板则不再回归体内循环。生成不足则是有研究发现，血液透析患者中血小板生成数量较少(4%)，而健康人群为9%。

然而，血小板数量减少并不是CKD出血风险增加的唯一原因。首先，血小板减少95%以上才会对出血风险增加产生巨大影响;其次，CKD小鼠模型显示，出血风险较高的小鼠，其血小板数量并未有显著降低。

② 血小板功能

许多研究发现，CKD患者的血小板功能出现异常。未透析的CKD患者血小板粘附性和聚集性都有降低。大多数研究显示，对CKD患者而言，在其他细胞或胶原蛋白的刺激下，血小板的聚集性降低。若这些患者尿毒症毒素浓度水平较高，则血小板的聚集性会进一步降低。

研究认为，这与CKD血小板的“早衰”有关。CKD患者体内血小板会广泛活化，从而导致CKD患者血小板出现“早衰”。在出现伤口时，血小板功能降低，将导致持续性出血风险增高。

同时，广泛活化导致CKD患者更易形成血栓。CKD患者，不论是否接受透析治疗，其纤维蛋白、D-二聚体、凝血酶-抗凝血酶复合物等因子水平升高，抗凝蛋白、蛋白C、蛋白S的水平降低。这将导致CKD患者易形成血栓。

简而言之，CKD患者体内的生理与病理环境易使血小板广泛活化，一方面会导致血栓形成风险增高;另一方面，广泛活化使血小板“早衰”，CKD患者血管受损时，血小板功能下降。

二、管理

目前，阿司匹林和P2Y12抑制剂是管理CKD患者血小板异常的主要方法。

1.阿司匹林

阿司匹林通过不可逆地抑制环氧合酶1来抑制血栓素的水平，从而改善不良心血管事件发生风险。然而，对CKD患者而言，阿司匹林却尚存争议。有研究表明，阿司匹林可能会增加CKD 3-4期患者血小板的聚集。然而，也有研究表明，CKD 4-5期患者对阿司匹林的反应与肾功能正常患者一致，即可以减少血小板的聚集。此外，阿司匹林的使用会增加CKD患者的出血风险。

因此，尽管与正常人群相比，CKD人群使用阿司匹林有较高的出血风险，且血小板抑制效率可能较低，但它依然是CKD患者2级预防的主要药物。

2. P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂可阻断二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板活化。根据是否可逆，P2Y12受体拮抗剂分为可逆性抑制剂(替格瑞洛)和不可逆性抑制剂(氯吡格雷)。目前，美国和欧洲心脏病学会的指南对于CKD患者的双重抗血小板治疗并未有具体指导。这意味着，不论是治疗时间还是治疗剂量，CKD患者与非CKD患者应当一致。

值得注意的是，与肾功能正常的患者相比，接受双重抗血小板治疗的CKD患者，其不良心血管事件发生风险依然较高。有研究发现，与正常人群相比，若患者估算肾小球滤过率(eGFR)<60ml/min/1.73㎡，那么双重抗血小板治疗降低不良心血管事件发生的风险有限，并且还会使患者有较高的出血风险。

然而，对于有些特定CKD人群而言，P2Y12受体拮抗剂是理想药物。对于未透析、但植入支架后的CKD患者而言，P2Y12受体拮抗剂可降低他们的不良心血管事件发生风险。然而，对于CKD 4或5期患者而言，P2Y12受体拮抗剂的数据较少，需要谨慎使用。

3.风险与获益平衡

根据2012年KDIGO指南的建议，应当为成年CKD患者提供抗血小板药物，除非患者的出血风险超过心血管获益。医师需要平衡CKD患者心血管功能和出血风险。然而，由于目前包括出血危险因素在内的出血评分，在透析患者中的应用并不理想，因此，对于透析患者而言，还需要开发更精确的评分系统。

总的来说，对于大部分CKD患者而言，抗血小板治疗是十分重要的，但具体治疗方式、剂量则需个体化平衡血栓和出血风险。最后，专家认为还需要根据CKD患者特殊的生理与病理情况，开发更多的干预方法。

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