灵活性可能是治疗糖尿病有效肽的关键

麦迪逊——一个小的回旋空间可能正是医生所要求的。

新研究表明，用于治疗 2 型糖尿病的肽——短蛋白质块——如果能够在不同形状之间灵活地来回移动，可能会更有效。

这些发现可能有助于改进这些糖尿病药物和可能的其他治疗肽的药物设计。

更广泛地说，这一发现反驳了普遍的看法，即体内的分子信号机制基于有一个理想的——静态的——伙伴来激活细胞受体。生命的机器可能比以前想象的更有活力。

这种被称为 GLP-1 的肽以前已知采用刚性螺旋、开瓶器形状。与锁定在这种螺旋形状中的肽相比，经过工程改造以在其末端附近形成突然扭结的肽更好地激活了其细胞靶标，从而促进了胰腺中的胰岛素释放。很可能，在体内，GLP-1 能够在这两种形式之间来回切换，最大限度地发挥其效力。

“我认为大多数分子科学家都认为这种与受体结合的肽具有单一的理想形状，”负责这项新研究的威斯康星大学麦迪逊分校化学教授 Sam Gellman 说。“而我们要说的是，这两个单位之间理想互动的愿景可能过于简单化了。为了有效，该肽需要以某些方式保持移动。”

Gellman 和研究人员的国际合作于 12 月 22 日在《自然化学生物学》杂志上发表了他们的发现。这项工作由布赖恩·卡里 (Brian Cary) 领导，当时他还是 Gellman 实验室的博士生。

许多激素是肽，包括胰岛素和 GLP-1。这些肽为影响新陈代谢的细胞提供关键信息，例如通过控制血糖。肽通过结合并激活细胞外部的特化受体蛋白来传递这些信息。

生物学家经常将肽想象成一把钥匙，可以插入并打开受体的锁。就像钥匙一样，正确的形状对于肽的正常工作至关重要。

制药商经常尝试调整肽的形状以使其成为更好的药物。由于 GLP-1 采用开瓶器形状，因此假设迫使肽更螺旋可能会使 GLP-1 更好地激活其体内靶标。

然而，当 Cary 设计 GLP-1 样肽以更好地形成这种开瓶器形状时，他发现它们的效力较低。

为了深入研究这一意外发现，Cary 设计并创造了一系列不同形状的 GLP-1 品种进行测试。使用通常在天然肽中找不到的氨基酸，Cary 能够产生两种类型的形状。一类在其整个长度上呈螺旋状，而另一类在靠近一端处以严重的角度弯曲。

当研究小组测试这些不同的形状时，他们发现了一个谜团：螺旋肽与受体强烈结合，但在激活受体方面却很糟糕;扭结的蛋白质结合很弱，但当它们最终对接时有效地激活了受体。

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