研究人员发现基因组的三维组织是如何调节细胞分化的

明尼苏达州明尼阿波利斯2019年5月24日讯——美国明尼苏达大学医学院的一项新研究阐明了基因组的三维组织如何调控骨骼肌形成的发病机制。虽然基因组的DNA序列是线性编码的，比如长句，但实际的DNA分子在3D空间中是扭曲折叠的，有些序列在空间中物理上是相互靠近的。这些3D相互作用被认为允许与脱氧核糖核酸结合的蛋白质调节远离其结合位点的基因的活性。

在《自然通讯》发表的一篇文章中，干细胞和再生心血管医学教授、医学教授利塔黑、亚历山德罗马格利博士、丽塔珀林盖罗博士和他们的同事研究了其中一种脱氧核糖核酸结合蛋白Pax3的活性，Pax 3是骨骼肌发育所必需的蛋白质。他们表明，Pax3结合的DNA序列和Pax3调节的肌肉特异性基因之间形成了一个大环，这对肌肉发育非常重要。

同一个研究小组先前绘制了中胚层细胞基因组中PAX3结合的所有位点，并形成了具有体积胚胎组织的肌肉。他们发现，当Pax3与DNA结合时，它会打开并松开局部区域的DNA分子积累。在目前的研究中，他们发现在此之后，Pax3蛋白带来了一种叫做Ldb1的桥接分子，这种分子通过在Pax3蛋白和它所调控的远端基因之间形成桥梁，在远端序列之间形成了一个三维环。

为了证明Ldb1对基因组结构变化的要求，马格利说“他们使用遗传技术”是因为他们强迫Ldb1招募，其中Pax3通常通过创造Pax3-Ldb1嵌合体结合在基因组中。他们还表明，在没有Ldb1的情况下，肌肉无法在小鼠胚胎中正常形成。

Magri说：“总之，我们表明PAX3除了调节染色质结构外，还操纵肌源性增强子的激活，用于重要调节功能基因组DNA片段的基因表达。

有证据表明，DNA分子环的改变，也称为染色质结构的改变，会导致遗传性疾病和癌症。马格利说：“通过研究染色质结构在细胞核中是如何调节的，我们将更好地了解正常和病理过程，并可能找到治疗癌症等疾病的新靶点。”。

Perlingeiro说：“这两份出版物都是很好的例子，说明多能干细胞是研究细胞命运规范和分析转录调控的有用工具。

未来有更多的工作要做，更多的问题要回答。马格利的目标之一是通过确定诱导染色质结构变化的信号来继续这项研究，并利用这些知识有效地为肌肉营养不良等疾病中的骨骼肌再生细胞生成细胞。

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