研究人员发现纤毛基因突变导致二尖瓣和主动脉瓣

二叶主动脉瓣(BAV)是最常见的心脏瓣膜出生缺陷，也是最常见的出生缺陷之一，影响着全世界约7000万人。健康的主动脉瓣有三个小叶；在BAV病中，两片小叶融合在一起，损害了瓣膜的功能。在许多BAV病患者中，瓣膜必须通过心脏手术进行更换或修复。

南卡罗来纳医科大学(MUSC)的一组研究人员发现，控制纤毛生成的基因突变与BAV的发展有关，纤毛是从细胞表面伸出的微小天线。

2019年8月7日在线发表在某杂志上的一篇文章流传开来，该团队利用动物模型和人体数据表明，BAV病和主动脉狭窄是由外囊、复杂纺锤体、运动纤毛货物的细胞膜破坏以及允许纤毛发育和纤毛产生缺陷引起的。

大多数细胞都有纤毛，帮助它们“感知”周围环境。

“你可以把纤毛想象成细胞用来传递信息的小天线，”戴安娜福尔默博士说。MUSC的候选人和手稿的主要作者。“在心脏瓣膜中，纤毛在发育过程中起着信号传递中心的作用，协调细胞和细胞外基质如何排列形成成熟组织。”

直到最近，医学界才开始意识到纤毛是如何参与人类健康和疾病的。

“直到20年前，人们还认为纤毛是退化的细胞器，没有任何功能，”文章的资深作者之一、MUSC肾内科主任、医学博士Joshua H. Lipschutz说。“现在，这是一整块纤毛。”

Russell A. Norris，博士，MUSC再生医学和细胞生物学系医学副教授，心脏瓣膜生物学和遗传学专家，是这份手稿的共同高级作者。诺里斯首先开始怀疑纤毛是否与BAV病有关。他发现患有某些纤维疾病或睫状体疾病的患者也患有BAV病。这项观察是与Lipschutz合作进行的，他研究常染色体显性多囊肾疾病或ADPKD，这是一种影响肾脏的睫状体疾病。

“我们知道ADPKD患者心脏缺陷的发生率要高得多，包括二尖瓣和主动脉瓣疾病，”Lipschutz说。“因此，有非常强的临床相关性。”

诺里斯和李普舒茨与美国布苏皮德主动脉瓣协会主任、哈佛医学院麻醉学副教授西蒙博迪博士一起，写了一份合作研究金，以了解纤毛是如何引起BAV病的。“这真的是一次真正的合作，”利普舒茨说。这笔赠款由美国心脏协会资助。

研究人员首先比较了健康成年人和患有BAV病的成年人的基因组。在全基因组关联研究中，基因组中最相关的差异发现于通过外囊调节纤毛发育的重要基因中或附近。

然后，使用动物模型来确定外分泌蛋白Exoc5的突变是否在其他生物中引起疾病。在斑马鱼中敲除或“禁用”Exoc5基因会严重阻断心脏的血流，导致心脏功能障碍和过早死亡。斑马鱼也表现出其他纤毛病的迹象。

值得注意的是，将正确的Exoc5基因序列注射到斑马鱼体内，可以防止它们发生心脏缺陷，从而证明这种突变导致了这种疾病。

研究人员随后在小鼠体内禁用了Exoc5基因，尤其是在构成心脏瓣膜的细胞中。具有两个重复的残疾基因的老鼠在发育过程中很早就死亡了。小鼠只出生了一个残疾基因的拷贝，但是BAV病的发病率很高，纤毛的形成是一个问题。

BAV病患者的主动脉瓣上经常有钙化，这会导致瓣口狭窄或变窄。这可能导致心脏严重的功能缺陷，是手术的主要指征。

有趣的是，带有被禁止的外胚层基因的小鼠也出现了主动脉根部明显变大的钙化主动脉瓣。

“我们在人们身上看到了同样的东西，”李普舒茨说。"这为我们提供了一个很好的疾病动物模型."

这项研究为BAV病的起源提供了新的见解。

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