科学家解开了糖尿病药物潜在心脏毒性之谜

(宾夕法尼亚州费城)就像用一条虫子抓两条鱼一样，用一种药物治疗两个问题是有效的，但极其困难。特别是对于新的糖尿病药物，其中一个旨在解决糖尿病的两大并发症——血液中的脂质和葡萄糖过多——虽然治疗益处很大，但往往伴随着对心脏的危险毒性作用。

目前尚不清楚这些被称为PPAR/双激动剂的药物为什么以及如何引起糖尿病患者的心功能障碍。然而，现在，在《JCI洞察》杂志发表的一项新研究中，坦普尔大学刘易斯卡茨医学院(LKSOM)的科学家首次表明，双PPAR/糖尿病药物对PPAR/糖尿病的产生和功能具有深远的毒性作用。线粒体，为细胞提供能量的微小能量工厂。

Konstantinos Drosatos博士解释说：“我们发现，激动剂tesaglitazar对PPAR和PPAR受体的联合激活阻断了与线粒体生物发生和能量产生相关的蛋白质的活性，包括一种称为SIRT1的蛋白质。”LKSOM转化医学中心和代谢性疾病研究中心药理学和代谢学助理教授，该新研究高级研究员。“当我们用白藜芦醇重新激活SIRT1时，白藜芦醇是一种众所周知的抗氧化剂，它在葡萄皮中的存在降低了心脏毒性，并保持了用替利他扎治疗的小鼠的脂质和葡萄糖水平的双重降低。”

PPAR和PPAR受体被激活，就像研究人员试图引诱的鱼一样。PPAR受体与贝特类等分子结合，有助于降低血液中甘油三酯的水平，增加高密度脂蛋白(HDL)的水平，高密度脂蛋白通常被称为“有益心脏”的脂肪。同时，PPAR受体附着有有助于降低血糖水平的分子。

被称为噻唑烷二酮(TZD)的流行糖尿病药物包括与PPAR受体结合的吡格列酮和罗格列酮(后者作为文迪雅出售)。因为这些药物本身对心脏毒性有疑问，所以出现了通过单一药物双重激活PPAR/的想法——理论上是一种成功引诱两条鱼的诱饵——以减少脂质和葡萄糖的联合作用，即PPAR/共激活。

为了理解为什么这些新药比TZDs具有高得多的心脏毒性，Drosatos博士和他的同事对接受双重PPAR/激动剂Tesagliza治疗的糖尿病小鼠进行了一系列研究。尽管血液中的甘油三酯和葡萄糖水平下降，但小鼠仍然患有心脏功能障碍。对患病动物心脏组织的分子分析表明，一种名为心脏PPAR共激活子1-(PGC1)的蛋白表达和激活显著降低，该蛋白在线粒体生物发生中起关键作用。这种减少伴随着SIRT1表达和线粒体丰度的减少。

然后，研究人员重复了他们的实验，这一次是用替利他萨联合白藜芦醇(作为SIRT1的激活剂)治疗糖尿病小鼠。与单独用替加氟治疗相比，两种药物联合治疗的小鼠心脏毒性降低，其心脏细胞显示正常的线粒体功能。

Drosatos博士说：“现在，我们对双重PPAR/激动剂引起的心脏毒性有了更清晰的认识。”“这使我们能够更有效地指导未来针对PPAR的药物开发。”

该小组的下一个目标之一是进一步阐明调节PPAR药物效果的信号转导途径，从而确定一个单一的目标——一种能捕获真正大鱼的蠕虫。Drosatos博士补充道：“通过减少蛋白质靶向，担忧的毒性效应应该会降低。”

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