罕见的破坏性基因突变共同缩短寿命

根据本周发表在eLife上的一项研究，科学家报告称，出生时罕见的破坏性突变的综合影响对健康生活和寿命有负面影响。

结果表明，另一种遗传性破坏性突变可以延长6个月的寿命，这些罕见突变的组合决定了人们患癌症、心脏病和痴呆症等疾病的频率。

研究人员目前知道的大多数与长寿有关的基因变异都是在长寿的人身上发现的，比如100岁以上的百岁老人。对于导致其余人口生存的品种知之甚少。

现在，研究人员认为，导致长寿的剩余突变可能归因于每个人基因组中极其罕见但具有破坏性的突变。美国波士顿布里格姆妇女医院和哈佛医学院的教授和联合资深作家瓦迪姆格拉迪舍夫(Vadim Gladyshev)说：“破坏生命和健康的罕见和破坏性突变的作用已经大大降低。”“它们在不同的人之间是不同的，但当它们结合在一起时，会对寿命产生意想不到的巨大影响。”

《哈佛大学布里格姆和妇女医院博士后合著者》的第一作者Anastasia Stasija Scindia Pina解释说：“直到最近，由于参与人数很少，我们只能在基因研究中探索常见的基因变异。”“然而，今天，对成千上万人进行排名的大型数据集使我们能够评估不到1万名受试者中的1人的DNA突变的影响。”

众所周知，极其罕见的蛋白质的截短变体(PTV)是最具破坏性的遗传变体。这些往往比更常见的遗传变异有更大的影响，并能显著改变体内重要蛋白质的数量和功能。PTV频率的增加与复杂的疾病有关，如精神分裂症、癫痫和自闭症。在这项研究中，Shindyapina与第一作者，新加坡夏鲁的研究员Aleksandr Zenin及其同事一起，着手研究一个人出生的PTV数量如何影响他们的寿命。他们还想知道一生中积累更多的PTV是否会影响他们的整体健康和生存时间。

研究小组分析了英国生物库中40000多人的基因组数据，这些人平均年龄在50岁左右。他们将PTV个体的“负担”(每个人基因组中PTV的总数)与他们的寿命和“健康”进行了比较：发展成复杂疾病所需的时间，包括癌症、心脏病、慢性阻塞性肺病、中风和痴呆症。

研究小组发现，PTV负担极其罕见的人健康寿命更短，寿命更长。一个人的基因组中每增加一个罕见的PTV就会减少6个月的寿命和2个月的健康期。

除了先天遗传变异，随着年龄的增长，我们会积累更多的遗传资源。据预测，PTV的自然积累会随着年龄的增长而成比例地增加，但它们的影响可能会比我们出生的PTV小。“如果理论计算是正确的，随着年龄的增长，我们一生中积累的遗传变异，只占我们大家面临的疾病和死亡风险增加的一小部分。”Gero研究员安德烈塔尔霍夫解释说。俄罗斯莫斯科科尔科沃理工学院博士生。

“我们的发现表明，一生中积累的突变不会加速疾病或死亡，这与之前的假设相矛盾。”《格若》的首席研究员、合著者彼得费迪切夫补充道。“总的来说，我们的研究结果显示了罕见突变在衰老过程中的惊人作用，这些突变以前在基因研究中很难获得。它们还证明了对整个外显子和基因组进行测序的能力，可以揭示复杂疾病的遗传结构，从而开发未来的治疗方法。”

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