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从实验室到床边的药物设计可能会导致新的阿尔茨海默病治疗方法

导读 一个由科学家和制药合作者组成的国际团队在十年内取得了突破性的从工作台到床边的发现,他们希望这将推动未来对阿尔茨海默病患者的治疗。这

一个由科学家和制药合作者组成的国际团队在十年内取得了突破性的“从工作台到床边”的发现,他们希望这将推动未来对阿尔茨海默病患者的治疗。

这项研究由格拉斯哥大学和生物技术公司 Sosei-Heptares Ltd 进行并发表在Cell 上,首次描述了设计一种新分子以选择性靶向大脑中特定受体蛋白的过程,并通过实验室临床前和人体临床研究表明,这种方法具有创造卓越新药以改善阿尔茨海默病患者认知功能的潜力。

目前没有药物可以阻止或减缓阿尔茨海默病的进展。然而,有些药物可以在早期痴呆症中恢复记忆丧失和改善认知功能,但这些药物通常不是很有效,并且伴随着副作用,可能会限制其在临床实践中的有效性。

该研究的重点是由 Sosei Heptares 设计的新分子,该分子选择性地靶向大脑中称为 M1 毒蕈碱乙酰胆碱受体(或 M1 受体,一种 G 蛋白偶联受体或 GPCR)的蛋白质,众所周知,该蛋白质起着核心作用在记忆和认知中。随后的转化医学研究测试了这样的假设,即这些分子将保留认知益处并且没有剂量限制性副作用。

研究小组密切合作,证明可以利用 M1 受体 3D 结构的详细知识成功设计出一种精巧的选择性调节剂,尽管它与其他类型的毒蕈碱受体非常相似。这种方法被称为基于结构的药物设计或 SBDD。

随后的临床前研究证实,设计的分子保留了改善记忆的最佳特性,同时最大限度地减少了与先前针对 M1 受体的尝试相关的副作用。

最后,临床研究表明,与跨越一代传统药物发现方法的项目中的许多非选择性前辈相比,M1 选择性临床候选药物 HTL9936 在健康志愿者中以有意义的剂量显示出大大减少的副作用。

这些突破性的结果证实了该团队开发的使用受体3D 结构的新方法的假设和力量,该方法可以应用于 M1 受体,为阿尔茨海默病患者创造一种潜在的新药,并且还具有更广泛的意义,突出了一种新方法解决与多种疾病相关的其他 GPCR。

从那以后,Cell论文中描述的方法已被用于设计具有卓越特性的其他新分子,用于治疗阿尔茨海默病和其他痴呆症的症状,并在临床前开发中推进这些。

格拉斯哥大学分子药理学教授兼新建的高级研究中心主任 Andrew Tobin 教授说:“这是一个真正的从临床到床边的发现,经过多年的酝酿,我们很高兴这与我们在 Sosei Heptares 和其他公司的合作伙伴的非常重要的全球合作产生了一种高度复杂的药物设计方法,通过激活大脑内的记忆和认知中心,为改善阿尔茨海默病的治疗提供了巨大的潜力。

“到目前为止,我们对我们的发现感到非常鼓舞,并且非常希望这可以为患有这种破坏性疾病的患者带来新的治疗选择。”

Sosei Heptares 的首席科学官 Miles Congreve 博士补充说:“我们很高兴与 Tobin 教授和其他人合作的这项开创性药物设计工作已在如此广受好评的期刊上发表。我们开发的精密 SBDD 技术是我们 Sosei Heptares 方法的核心,对于设计我们正在通过临床前和临床开发进行的新型优质药物分子非常有效,作为治疗各种神经、免疫和胃肠疾病的潜在新疗法。”

Sosei Heptares 执行副主席 Malcolm Weir 博士补充说:“我们很高兴能够报告在阿尔茨海默病等认知障碍新药领域取得的这一重要进展。它体现了我们应用 SBDD 来创造的核心愿景针对具有挑战性的目标的新药,并通过临床前和临床研究来回答关键的转化医学问题,同时满足主要的价值变化。”

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