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确定亨廷顿病脑血管“渗漏”的基�

导读通过使用诱导多能干细胞产生内皮细胞,这是首次在大脑中为神经退行性疾病安排血管。加州大学欧文分校的神经生物学家和他们的同事已经了解了

通过使用诱导多能干细胞产生内皮细胞,这是首次在大脑中为神经退行性疾病安排血管。加州大学欧文分校的神经生物学家和他们的同事已经了解了为什么亨廷顿氏病患者的血脑屏障对于这种致命疾病的症状是有缺陷的。

“现在我们知道大脑中的血管存在内部问题,”研究负责人莱斯利汤普森说,他是UCI大学精神病学和人类行为、神经生物学和行为学的教授。“这一发现可用于未来可能的治疗,以密封泄漏的血管本身,并评估向HD患者的药物输送。”

血液屏障保护大脑免受有害分子和蛋白质的侵害。已经证实,在亨廷顿氏病和其他神经退行性疾病中,这种屏障是有缺陷的,这增加了HD的症状。我们不知道的是,这些缺陷是来自构成屏障的细胞,还是其他脑细胞的副作用。

为了回答这个问题,来自UCI、哥伦比亚大学、麻省理工学院和Cedars-Sinai医学中心的Thompson和他的同事对HD患者的细胞进行了重新编程,以诱导多能干细胞,然后将其分化为脑微血管内皮细胞——形成内部细胞的细胞和血管的内层,以防止血液蛋白和免疫细胞的渗漏。

研究人员发现,由于突变亨廷顿蛋白(与疾病相关的标志性分子)的存在,血液透析患者大脑中的血管变得异常。结果,与来自对照患者的血管相比,这些血管形成新血管的能力降低,并且它们渗漏。

血管中突变亨廷顿蛋白的长期产生导致细胞中其他基因的异常表达,从而破坏其正常功能,如产生新的血管,保持对外部分子的适当屏障,消除可能进入大脑的有害物质。

此外,通过对这些细胞中改变的基因表达模式的深入分析,研究小组确定了一种称为Wnt的关键信号通路,这有助于解释为什么会出现这些缺陷。在健康的大脑中,这种途径在血脑屏障的形成和保持中起着重要作用。研究人员已经表明,当血管暴露于抑制Wnt途径活性的化合物(XAV939)时,HD患者血管中的大多数缺陷是可以预防的。

这是第一个基于诱导多能干细胞的神经退行性疾病血脑屏障模型。这项研究发表在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上,Cedars-Sinai医学中心在其中进行了一项关于细胞干细胞的平行研究,并推广了首个特别影响血脑屏障的神经发育疾病模型。

记忆障碍和神经病变研究所的研究生研究科学家Ryan Lim说:“这些研究共同证明了iPSC具有不可思议的能力,可以帮助我们对人类疾病有更全面的了解,并找出改变细胞过程的根本原因。UCI米德,他开创了UCI的工作。

“我们展示了一种概念验证疗法,我们可以通过药物疗法逆转血管细胞的一些异常,”UCIMIND和苏比尔格罗斯干细胞研究公司的子公司Thompson补充道。中央。

“这项研究的未来方向是开发方法来测试如何将药物输送到HD患者的大脑,并利用我们对脑血管异常根本原因的理解来检查其他治疗策略,”研究的共同负责人说。哥伦比亚大学医学中心病理学和细胞生物学助理教授Dritan Agalliu。

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