科学家们知道，这些差异涉及p53蛋白，这是一种研究充分的肿瘤抑制蛋白，可以启动细胞的自我毁灭过程。然而，这种哨兵蛋白的水平在对辐射敏感度不同的组织中通常是相似的，这就提出了一个问题：p53是如何参与其中的？
哈佛医学院布拉瓦茨尼克研究所和麻省总医院诺华生物医学研究所的研究人员的一项新研究现在揭示了这个谜。
在《自然通讯》的报告中，他们描述了辐射暴露后细胞的存活如何依赖于p53随时间的变化。无害组织中，p53水平升高并保持高水平，导致细胞死亡。P53水平在易受辐射损伤的组织中波动。
“动力学问题。事情是如何随着时间变得重要的，”诺华系统生物学合著者、HMS教授Galit Lahav说。“当我们只看快照时，我们理解生物学的能力是有限的。通过了解事物随时间的变化，我们获得了更丰富的信息，这对解剖疾病和创造新的疗法至关重要。”
值得注意的是，这些发现提出了改善癌症联合治疗的新策略。研究小组发现，给小鼠服用某些药物可以防止p53水平的下降和振荡，从而使某些类型的肿瘤更容易受到辐射。用这种方法治疗的肿瘤比单纯放疗或单纯药物治疗的肿瘤明显缩小。
“我们可以将颞叶p53表达的差异与辐射反应联系起来。这些见解使我们能够将耐辐射肿瘤‘欺骗’成具有更高辐射敏感性的肿瘤，”通信作者、放射学教授和萨尔家族HMS教授Ralph Weissleder说。大众综合系统生物学。“这是一项令人兴奋的研究，它表明以严格量化的方式完成的基础科学可以带来新的重要临床发现。”
当细胞暴露在电离辐射下时，高能原子粒子会随机攻击内部精密分子机器。如果损伤，特别是对DNA的损伤无法修复，细胞就会自毁，保护周围的组织和生物。
切腹细胞的这种行为受p53调控，p53是基因组损伤的前哨。这种蛋白质也是一种众所周知的肿瘤抑制因子——大约一半的人类癌症有p53突变，这使得它有缺陷或次优。此前，Lahav和他的同事揭示了p53随时间的动态行为，以及它如何影响抗癌药物的疗效、细胞命运等。
一起变强
在目前的研究中，Lahav、Weissleder和他们的团队研究发现，小鼠对电离辐射的敏感性差异很大，但众所周知，脾脏和胸腺这两个可以表达相当水平p53的组织非常脆弱，大小不同，对辐射的抵抗力更强。
正常情况下，细胞几乎不表达p53。辐射暴露后，所有四个组织都表达了升高的p53和其他预期的DNA和细胞损伤标记。但定量影像学分析显示，照射后数小时，肠内p53达到高峰后下降。相反，在同一时期，脾脏和胸腺中的p53仍然很高。
为了探索p53行为的影响，研究小组使用了一种实验性抗癌药物来抑制MDM2(一种降解p53的蛋白质)。他们发现，通过阻断辐射暴露后MDM2的活性，p53可能被迫在细胞中保持升高，否则它将降低。通常，在更耐辐射的肠道中，添加药物会降低细胞活力和存活率。
有些癌症可能对放射疗法有抵抗力。因此，研究小组讨论了操纵p53动力学是否会增加肿瘤易感性，重点是具有无突变的功能性p53的人结肠癌细胞系。
在移植了人结肠癌肿瘤的小鼠中，研究小组观察到，在照射后不久给予单剂量MDM2抑制剂后，肿瘤明显缩小。大约6周后，接受放射和药物治疗的肿瘤比单独接受药物治疗的肿瘤小5倍，只有接受放射治疗的肿瘤的一半。
Lahav说：“通过第一次照射，我们迫使癌细胞激活p53，并向其中添加MDM2抑制剂，这可以使p53的活性更长。“这种组合的效果比任何单一的组合都强得多。”
这些发现支持了理解p53的动力学以及如何操纵p53来治疗癌症的重要性。
作者指出，与MDM2抑制剂的联合治疗目前正在临床试验中进行评估，但这些努力并不旨在检查治疗的潜在机制和时机。需要进一步的研究来更好地了解p53在癌症中的动力学，这可以指导如何更好地联合和定期治疗癌症患者。
此外，尽管研究人员已经确定了辐射暴露后不同组织中p53动力学的差异，但导致这些差异的生物途径仍然是未来研究的问题。
“对于P53的实验室研究，癌症始终是一个主要的动机。我们的目标是获取知识，帮助开发更好、更有效的疗法。”拉哈夫说。"理解p53在不同条件下如何随时间变化是一个关键问题."
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