CHOP研究人员开发了一类新的 CAR-T 细胞

在治疗侵袭性实体癌的突破中，费城儿童医院 (CHOP) 的研究人员开发了一种新型癌症疗法，该疗法靶向癌细胞内的蛋白质，这些蛋白质对肿瘤生长和存活至关重要，但在历史上是不可能达到的。利用大型数据集和先​​进的计算方法，研究人员能够识别出存在于肿瘤细胞表面的肽，并且可以用“以肽为中心”的嵌合抗原受体 (PC-CAR) 进行靶向，这是一种新的类别工程化 T 细胞，刺激免疫反应，根除肿瘤。

今天在《自然》杂志上发表的这一发现为使用免疫疗法治疗更广泛的癌症以及将每种疗法应用于更大比例的人群打开了大门。

“这项研究非常令人兴奋，因为它提高了靶向非常特定的肿瘤分子的可能性，扩大了可以用免疫疗法治疗的癌症和可以受益的患者群体，”马里斯实验室的研究员 Mark Yarmarkovich 博士说。费城儿童医院和该论文的第一作者。“通过使用多组学方法，我们能够识别神经母细胞瘤肿瘤的特异性肽，但这种方法可用于任何癌症，从而为癌症治疗提供更加个性化的方法。”

基于 CAR T 细胞的癌症免疫疗法的发展标志着白血病治疗的一个突破，但该方法在对抗实体瘤方面尚未取得重大进展，至少部分原因是缺乏肿瘤特异性靶点。在这些癌症中，大多数负责肿瘤生长和存活的蛋白质位于肿瘤细胞的细胞核中，而不是在细胞表面，在那里它们通常可以被 CAR T 细胞访问。相反，这些蛋白质的片段可能通过主要组织相容性复合体 (MHC) 上的肽的呈递而呈递到肿瘤细胞表面，MHC 进化为将病毒和细菌肽呈递给免疫系统。癌细胞也可以在 MHC 上呈递细胞内蛋白质，如果这些是突变肽，它们可能会被识别为外来物。然而，

神经母细胞瘤是一种具有爆炸袭性的儿科癌症，它是由促进不受控制的肿瘤生长的基因表达修饰驱动的。历史上，神经母细胞瘤曾接受过化疗、手术和放疗，但患者经常因对化疗耐药的疾病形式复发。此外，癌症的低突变负荷，加上其低 MHC 表达，使得免疫疗法难以靶向。

尽管存在这些障碍，研究人员假设神经母细胞瘤肿瘤细胞表面的一些肽来自对肿瘤生长和存活必不可少的蛋白质，可以用合成的 CAR 靶向。这些 PC-CAR 将允许直接靶向和杀死肿瘤细胞。挑战在于将肿瘤特异性肽与其他外观相似的肽或存在于正常组织中的肽区分开来，以避免交叉反应和致命毒性。

为此，研究人员从神经母细胞瘤细胞上剥离了 MHC 分子，并确定存在哪些肽以及丰度如何。他们使用 Maris 实验室生成的大型基因组数据集来确定哪些肽是神经母细胞瘤独有的，而正常组织不表达。他们优先考虑源自对肿瘤必不可少的基因并具有参与免疫系统所需特征的肽。为了清除任何可能与正常组织有交叉反应的潜在抗原，研究人员根据正常组织上的 MHC 肽数据库过滤了剩余的肿瘤肽，去除了在正常组织中具有亲本基因的任何肽。

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